Применение бактериофагов для лечения инфекций, устойчивых к антибиотикам, становится все более привычной процедурой. Продолжаются клинические испытания фаготерапии при различных заболеваниях, и на сегодня уже имеются доказательства безопасности использования вирусов бактерий в клинической практике. Одновременно появляется все больше данных о взаимодействии бактериофагов не только с бактериями-хозяевами, но и с иммунной системой макроорганизма (человека или другого млекопитающего). Изучение механизмов такого взаимодействия может стать основой для создания новых противовоспалительных и иммуномодулирующих агентов. Особенностям взаимодействия различных бактериофагов с иммунной системой млекопитающих посвящен обзор A. Górski и соавт., опубликованный в сентябре 2019 г. в журнале Future Microbiology*.

Еще в 2006 г. авторы обзора выдвинули гипотезу, что фаги из кишечника человека могут мигрировать в кровь, лимфу и различные органы, модулируя противовоспалительные эффекты и влияя на иммунологическую толерантность и иммунный гомеостаз. Эта гипотеза позже была подтверждена, более того, выяснилось, что в норме у каждого человека ежедневно более 30 млрд. фаговых частиц проходят через клетки кишечного эпителия (такой процесс называют трансцитоз) и с кровью и лимфой распространяются по организму. Оказалось также, что фаги путем эндоцитоза могут попадать и в другие клетки человеческого организма, в частности в клетки иммунной системы. Среди важных вопросов, которые предстоит изучить: является ли специфическим влияние фагов на иммунную систему? Если фаги высокоспецифичны в отношении взаимодействия с бактериями, то, возможно, иммунные реакции, которые они вызывают, также не универсальны, а специфичны для различных видов / штаммов фагов.

Читайте также: Синергизм между иммунной системой и бактериофагами при лечении острых инфекций дыхательных путей

Считается, что белки фагового капсида (оболочки) могут отвечать за функции, не связанные с взаимодействием с бактериями. Эти белки отличаются иммуногенностью и, соответственно, вызывают продукцию различных антител, которая зависит к тому же от пути введения фагов. Даже различные штаммы гомологичных фагов, специфичных к одной бактерии, могут экспрессировать различные белки, которые наделяют фаг различными свойствами. Например, мутантный фаг Т4 (НАР1) с нефункциональным белком Нос более чувствителен к уничтожению клетками Купфера (макрофагами печени) и быстрее выводится из организма, чем немутантный штамм Т4.

Есть данные, что действие фагов на иммунную систему может зависеть от их специфичности. Так, изучение фагов, специфичных против Staphylococcus и Pseudomonas, показало, что, хотя все они похожим образом влияют на мононуклеарные клетки периферической крови (усиливают синтез противовоспалительного антагониста рецептора цитокина IL-1 и супрессора цитокиновых сигналов 3), другие их эффекты различаются. В частности, все фаги, специфичные к Pseudomonas, индуцируют синтез противовоспалительного цитокина IL-10, тогда как для стафилококковых фагов это не характерно. Нитчатый фаг Pf, специфический против Pseudomonas, ингибирует продукцию фактора некроза опухолей и фагоцитоз, тогда как нитчатый фаг Fol, специфический против Escherichia coli, такого эффекта не имеет.

Читайте также: Бактериофаги в лечении аутоиммунных заболеваний печени

Иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты фагов могут также зависеть от ткани, в которой они оказались, что было продемонстрировано в многочисленных опытах in vitro на различных культурах клеток.

Как уже упоминалось, фаги могут проникать внутрь клеток млекопитающих, в частности в дендритные клетки, моноциты и В-лимфоциты. Авторы обзора недавно описали стимуляцию бактериофагом в клетках млекопитающих гена Hsp72, кодирующего один из важнейших клеточных шаперонов. Это может быть механизмом защиты клеток, в или через которые проникает фаг, от повреждений, которые он может вызвать. Известно также, что Hsp72 снижает пролиферацию Т-клеток и секрецию цитокинов, следовательно, этот белок может служить иммуномодулятором. Ранее было показано, что Hsp72 подавляет развитие экспериментального артрита у мышей, а позже авторы обзора установили, что такой же эффект имеют и фаги. Следовательно, можно предположить, что фаг-зависимая индукция шаперона Hsp72 по крайней мере частично ответственна за ингибирования патологических иммунных реакций.

Данные о влиянии фагов на иммунную систему млекопитающих, конечно, нуждаются в расширении, но уже сегодня очевидна перспектива использование этих свойств фагов с лечебной целью. Возможно, в скором времени фаги для проведения фаготерапии можно будет подбирать не только по признаку специфичности в отношении конкретной бактерии, но и по определенному типу иммунного ответа, который они вызывают. Это особенно актуально для пациентов с иммунодефицитами, аутоиммунными заболеваниями, пациентов после аллотрансплантаций и др., нуждающихся в иммуностимуляции или иммуносупрессии.

Читайте также: Фаготерапия: не только против бактерий

* Andrzej Górski, Ryszard Międzybrodzki, Ewa Jończyk-Matysiak, Maciej Żaczek, and Jan Borysowski. Phage-specific diverse effects of bacterial viruses on the immune system // Future Microbiol., 2019, 14(14): 1171–1174. doi: 10.2217/fmb-2019-0222