Бактеріофаги (фаги) мають низку переваг перед антибіотиками. Це, по-перше, висока специфічність фагів, що забезпечує знищення бактерій-мішеней та збереження корисної мікробіоти організму-господаря. По-друге, це саморегулювання чисельності фагів залежно від наявності бактерій-мішеней: зменшення кількості бактерій-мішеней внаслідок фаготерапії веде до гальмування розмноження фагів та їхньої поступової елімінації слідом за бактеріями. По-третє, фаги здатні змінюватися не гірше за бактерії, отже, можуть адаптуватися і вражати бактерії, які раніше були до них нечутливі.

Читайте також: Антибіотики та бактеріофаги: разом сильніші?

Хоча на сьогодні масове використання фагів як монотерапія при важких інфекціях з різних причин неможливе (насамперед через відсутність даних великих контрольованих клінічних випробувань), проте відомо, що їх використання разом з антибіотиками може значно підвищити ефективність лікування. Наведемо кілька ключових моментів, що пояснюють цей феномен.

Бактеріофаги та антибіотики можуть демонструвати синергію , яка проявляється зокрема у зниженні мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) – найменшої концентрації антимікробного препарату, що запобігає зростанню мікроорганізмів. Синергію фагів та антибіотиків першим описав Comeau et al. (2007), який виявив, що сублетальні концентрації антибіотиків можуть стимулювати продукцію вірулентних фагів. Він вивчав активність фага fMFP проти Escherichia coli (штам MFP) у присутності та відсутність антибіотика цефотаксиму. Виявилося, що цефотаксим у концентрації 50 нг/мл посилює дію фагів. В іншому дослідженні Oechslin та ін. (2017) розглядали взаємодію фагового коктейлю та ряду антибіотиків при використанні проти Pseudomonas aeruginosa . Комплексна дія меропонему, ципрофлоксацину та фагового коктейлю забезпечила зниження зростання бактерій, що значно перевищувало таке при монотерапії антибіотиками або фагами.

Біоплівки – полісахаридні матриці, які бактерії утворюють з метою захисту від дії антимікробних засобів та імунних факторів. Фаги виділяють ферменти, такі як деполімерази та ендолізини, які можуть руйнувати біоплівки. Аналіз in vitro біоплівок, утворених P. aeruginosa , показав, що найвищу активність проти збудника має комбінація фагів та антибіотиків (Chaudhry et al., 2017).

Читайте також:Бактеріофаги проти біоплівок при хронічних ранах

Зниження чутливості бактерії до одного агента (фага) може відновити її чутливість до іншого (антибіотика) . Справа в тому, що в присутності фагів спостерігається певна селекція в культурі бактерій: перевагу набувають ті, які змогли сформувати стійкість до фагів, присутніх у середовищі. Але при цьому часто трапляється, що мутація, яка забезпечує стійкість до фагу, одночасно робить бактерію більш чутливою (або відновлює втрачену раніше чутливість) до того чи іншого антибіотика (Chan et al., 2016). Ho et al. (2018) наводить приклад такого феномену, коли мутація epaR призводила до зниження чутливості бактерії Enterococcus faecalis (OG1RF) до бактеріофага та посилення чутливості до антибіотика даптоміцину.

Клінічні випадки синергії антибіотиків та фагів також були описані. Зокрема, Schooley et al. (2017) вилікували у 68-річного пацієнта некротизуючий панкреатит, викликаний мультирезистентною Acinetobacter baumannii , із застосуванням внутрішньовенної ін'єкції та внутрішньопорожнинного введення двох специфічних до збудника фагових коктейлів та антибіотика моноцикліну. Усі використані раніше схеми антибіотикотерапії були даного пацієнта неефективні.

Представлені результати рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань II фази, згідно з якими у пацієнтів з бактеріємією Staphylococcus aureus комбінація антибіотиків (стандартна терапія) з фаговими ендолізинами забезпечувала кращу відповідь, ніж антибіотики та ендолізини окремо (Fowler0 al. 9).

Додавання бактеріофагів до стандартної терапії бактеріальних захворювань має багато переваг, але ще низку питань слід прояснити, зокрема визначити оптимальні схеми комбінованого лікування, тривалість лікування, довгостроковий вплив на стійкість бактерій до антибіотиків тощо.

Література

Chan BK, Sistrom M, Wertz JE, Kortright KE, Narayan D, Turner PE. Phage selection restores antibiotic sensitivity в MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep. 2016; 6:26717. doi: 10.1038/srep26717.

Chaudhry WN, Concepción-Acevedo J, Park T, Andleeb S, Bull JJ, Levin BR. Synergy and order effects of antibiotics and phages in killing Pseudomonas aeruginosa biofilms. PLoS One. 2017; 12 (1): e0168615. doi: 10.1371/journal.pone.0168615.

Comeau AM, Tetart F, Trojet SN, Prère MF, Krisch HM. Phage-антибіотична синергія (PAS): бета-лактам і quinolone антибіотики спричиняє віруальний phage зростання. PLoS One. 2007; 2 (8): e799. doi: 10.1371/journal.pone.0000799.

Fowler VG, Das A, Lipka J, Schuch R, Cassino C. Exebacase (Lysin CF-301) не вдавався клінічних рецидивів у methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia including endocarditis compared to standard-of-care antibio Студія. Presented at: 29th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 13-16, 2019; Amsterdam, Німеччина. Presentation L0012

Ho K, Huo W, Pas S, Dao R, Palmer KL. Відсутність функції mutations в epaR confer resistance to fNPV1 infection в Enterococcus faecalis OG1RF. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62 (10): e00758-18. doi: 10.1128/AAC.00758-18.

Oechslin F, Piccardi P, Mancini S, et al. Synergistic interaction between phage therapy and antibiotics clears Pseudomonas aeruginosa infection в endocarditis and reduces virulence. J Infect Dis. 2017; 215 (5): 703-712. doi: 10.1093/infdis/jiw632.

Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Розвиток і використання індивідуального бактеріофагазу заснований на терапіяних коктейлях для профілактики пацієнта з диссемінованим резистентним ацинетобактерієм baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61 (10): e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17.