Ад'ювант – речовина, яку додають до лікарських засобів або вакцин з метою прискорення та посилення дії основного компонента. Використання ад'ювантів для бактеріофагів покликане посилювати їхню антимікробну дію та/або блокувати розвиток стійкості до них бактерій-мішеней. На сьогодні проблема застосування ад'ювантів для бактеріофагів залишається малодослідженою.

Краще за інших, мабуть, вивчені можливості комбінування фагопрепаратів з антибіотиками, що забезпечує синергічний антимікробний ефект. Виявлено, що антибіотики можуть посилювати реплікацію фагів. Наприклад, субінгібуючі концентрації цефалоспоринів збільшують у 7 разів продукцію фагів у клітинах кишкової палички [1]. А в заражених фагами бактеріях Burkholderia cenocepacia більше фагових частинок утворюється в присутності субінгібуючих концентрацій меропенему, ципрофлоксацину та тетрацикліну [2]. Cубінгібіруючі концентрації тетрацикліну забезпечують кластеризацію бактеріальних клітин та мінімізують їх переміщення в різні боки, що допомагає фагам знайти та вразити більшу кількість бактерій [2]. Цікаво, що посилення реплікації фагів спостерігається також у випадках, коли бактерії стійкі до антибіотика, що застосовується [2]. Комбінація фагів із субингибирующими концентраціями ципрофлоксацину і меропенему пригнічувала зростання стійких до фагів мутантів у дослідах на моделі ендокардиту у тварин і таким чином покращувала результати фаготерапії [3].

Комбінація фагопрепаратів з антибіотиками відкриває нові можливості у подоланні резистентності бактерій і до тих, і до інших. Так, деякі фаги інфікують грамнегативні бактерії, приєднуючись до білка TolC на їх поверхні, який є компонентом ефлюксної помпи - ферменту, який виводить ліки з клітини і таким чином забезпечує стійкість бактерії до них. Якщо TolC є мутантним, фаг не може проникнути у бактерію, проте ця мутація відновлює чутливість бактерії до антибіотиків [4]. Схожим чином, фаг OMKO1 інфікує P. aeruginosa шляхом взаємодії з ефлюксним білком помпи MexAB / MexXY. Наявність мутації в білках помпи порушує здатність фага інфікувати бактерію, але при цьому остання стає чутливою до ципрофлоксацину [5].

Також ад'юванти використовують для посилення ефекту бактеріофагів у біоплівках, які, як відомо, часто є на заваді лікуванню бактеріальних інфекцій. Незважаючи на те, що фаги мають здатність руйнувати біоплівки, доцільно посилити цю їхню властивість. Як ад'юванти у фагів може бути використана ДНК, що руйнує позаклітинну ДНК бактерій, яка відіграє важливу роль в агрегації останніх та взаємодії біоплівок з лейкоцитами при розвитку запальної відповіді [6]. Спирти, такі як ксилітол, сорбітол та еритритол, також можуть працювати ад'ювантами для фагів – вони проникають у біоплівки, де накопичуються у вигляді токсичних неметаболізованих фосфатів і таким чином пригнічують зростання бактерій [7].

Значного ефекту у знищенні бактерій у біоплівках вдається досягти комбінацією фагів та антибіотиків. Додавання фагів до антибіотиків дозволяє знизити ефективну дозу останніх [8,9].

З іншого боку, між фагами та антибіотиками можливі антагоністичні відносини. Так, хінолони в одному дослідженні демонстрували синергічну дію з бактеріофагами, а в іншому – антагоністичну [5,10]. А високі дози антибіотиків можуть перешкоджати розмноженню бактеріофагів [8]. Особливо часто такі проблеми трапляються при застосуванні антибіотиків, які діють біосинтез білка в бактеріях [11].

З клінічної точки зору застосування комбінацій бактеріофагів з антибіотиками може продовжити життя наявних сьогодні антимікробних засобів, а також сприяти розвитку фаготерапії. На жаль, у більшості випадків механізми синергічної дії антибіотиків та бактеріофагів поки що залишаються невідомими. Отже попереду випробування – як у тварин, і у клініці.

Джерело : Luong T, Salabarria A-Ch, Roach DR. Phage Therapy in the Resistance Era: Where Do We Stand and Where Are We Going? Clinical Therapeutics, 31 August 2020. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2020.07.014

Література

1. AM Comeau, F. Tetart, SN Trojet, MF Prere, HM Krisch. Phage-Antibiotic Synergy (PAS): beta-lactam і quinolone antibiotics спричиняє вірулятивну фазу зростання. PLoS One, 2 (2007), p. e799

2. F. Kamal, JJ Dennis. Burkholderia cepacia complex phage-antibiotic synergy (PAS): antibiotics stimulate lytic phage activity. Appl Environ Microbiol, 81 (2015), pp. 1132-1138

3. F. Oechslin, P. Piccardi, S. Mancini, et al. Synergistic interaction between phage therapy and antibiotics clears Pseudomonas aeruginosa infection в endocarditis and reduces virulence. J Infect Dis, 215 (2017), pp. 703-712

4. GJ German, R. Misra. TolC Protein of Escherichia coli служить як cell-surface receptor для новітньо характеризованого TLS bacteriophage. J Mol Biol, 308 (2001), pp. 579-585

5. BK Chan, M. Sistrom, JE Wertz, KE Kortright, D. Narayan, PE Turner. Phage selection restores antibiotic sensitivity в MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep, 6 (2016), p. 26717

6. D. Harper, H. Parracho, J. Walker, та ін. Bacteriophages and biofilms. Antibiotics, 3 (2014), pp. 270-284

7. S. Chhibber, S. Bansal, S. Kaur. Відхилення mixed-species biofilm Klebsiella pneumoniae B5055 і Pseudomonas aeruginosa PAO використовуючи bacteriophages один або в комбінації з xylitol. Microbiol, 161 (2015), pp. 1369-1377

8. J. Dickey, V. Perrot. Adjunct phage treatment enhances effectiveness of low antibiotic concentration against Staphylococcus aureus biofilms in vitro. PLoS One, 14 (2019), Article e0209390.

9. EM Ryan, MY Alkawareek, RF Donnelly, BF Gilmore. Synergistic phage-antibiotic комбінації для контролю за Escherichia coli biofilms in vitro. FEMS Immunol Med Microbiol, 65 (2012), pp. 395-398

10. P. Knezevic, S. Curcin, V. Aleksic, M. Petrusic, L. Vlaski. Phage-antibiotic synergism: a можливий approach to combatting Pseudomonas aeruginosa. Res Microbiol, 164 (2013), pp. 55-60

11. E. Akturk, H. Oliveira, SB Santos, et al. Synergistic action of phage and antibiotics: параметри для збільшення пилу efficacy до mono і dual-species biofilms. Antibiotics, 8 (2019), нар. 103