У березні 2019 р. в журналі Medicinal Research Reviews опубліковано огляд*, в якому підсумовано всі наявні дані з фармакокінетики бактеріофагів. Автор огляду – Крістіна Дабровська (Krystyna Dąbrowska), співробітник Інституту імунології та експериментальної терапії Академії наук Польщі – одного зі світових центрів дослідження бактеріофагів як терапевтичних агентів. Наводимо основні висновки автора

Здатність бактеріофагів проникати у тканини та органи людини значною мірою залежить від шляху введення фагопрепарату. Пероральний прийом забезпечує ефективну доставку фагів до шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), а ефективність транзиту фагів через кишечник (виведення з калом) є дозозалежною. Також транзит фагів через ШКТ залежить від виду та віку тварини (у молодих особин з калом виводиться більше фагів), що, очевидно, пояснюється особливостями фізіології травлення, зокрема характерними кишковими мікробіомами та травними соками.

Цікаво, що фаги, схоже, не такі вже й чутливі до кислоти шлункового соку. Про це свідчать спостереження, що нейтралізація кислоти при прийомі фагопрепаратів помітно не покращує проходження фагів через шлунок. Це суперечить загальноприйнятій думці, і може бути пов'язано з тим, що: (1) чутливість фагів до рН варіює, і безліч фагів відносно стійкі до руйнування кислотою; (2) умови in vivo та in vitro розрізняються, і якщо в експериментах in vitro фаги зазвичай демонструють чутливість до кислоти, то в умовах організму на ситуацію впливають, наприклад, іонний склад середовища та величезна кількість органічних макромолекул; (3) розмноження фагів у нижчих відділах шлунково-кишкового тракту може компенсувати їх втрату в шлунку. Останнє узгоджується з тим фактом, що наявність у шлунково-кишковому тракті бактерій-мішеней значно збільшує кількість фагів, які виводяться з калом. Збільшити цей показник вдавалося штучним введенням бактерій-мішеней у ШКТ. Схоже, розмноження фагів у кишечнику є вирішальним фактором, що впливає на інтенсивність їх виведення з фекаліями.

Пероральний прийом фагопрепаратів добре підходить для доставки фагів у шлунково-кишковому тракті, але гірше – для системного впливу. Це означає, що їх адсорбція в шлунково-кишковому тракті обмежена, хоча корелює з дозою: чим більше фагів буде прийнято всередину, тим більше шансів, що вони успішно поширяться по тканинах організму. Нейтралізатори шлункової кислоти цей процес не впливають. Системне проникнення фагів через дихальні шляхи можливе, але з ефективно. Найбільш ефективними для системного застосування фагів є ін'єкції (в/м, внутрішньовенно, внутрішньочеревні), які дозволяють фагам поширитися по організму за лічені хвилини.

Системне введення дозволяє фагам досягти багатьох (потенційно – будь-яких) тканин та органів: це було доведено, зокрема, для скелетних м'язів, серця, тимусу, кісткового мозку, нирок, сечового міхура, слинних залоз та слини і навіть для мозку, хоча ці органи і не акумулює фагів. Проникнення фагів у легені та його «зворотне проникнення» в просвіт кишечника також можливе, але малоефективне. Поки не було проведено експериментів, які б дозволили оцінити проникнення фагів у такі важливі для терапевтичних впливів мішені як суглоби, кістки, підшлункова залоза, очі тощо.

Акумуляція фагів спостерігалася в селезінці, печінці та лімфатичних вузлах – в органах, що беруть участь у розвитку неспецифічної імунної відповіді. Кліренс фагів пов'язаний переважно з фагоцитозом фагових частинок у печінці та меншою мірою – у селезінці. Виведення фагів із сечею незначне, можливо, через великий розмір фагових частинок. Таким чином, імунна система відіграє ключову роль у кліренсі фагів навіть у тих випадках, коли специфічна імунна відповідь на фаг не розвинулась. Титр фагів у крові невдовзі після внутрішньовенного введення (до 30 хв) зазвичай нижче, ніж очікується у зв'язку з розведенням у загальному обсязі крові. Це означає, що захоплення фагів ретикуло-ендотеліальної системи відбувається дуже швидко. Пізніше швидкість кліренсу фагів падає.

* Dąbrowska K. Phage therapy: What factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability? Systematic і critical review. Med Res Rev. First published: 19 March 2019. https://doi.org/10.1002/med.21572