Бактеріофаги в лікуванні хронічних риносинуситів, резистентних до терапії
У журналі Antibiotics опубліковано огляд, присвячений перспективам та проблемним аспектам застосування бактеріофагів у пацієнтів з хронічним риносинуситом стійким до терапії. Зокрема, в огляді наведено результати доклінічних та клінічних досліджень у цій сфері
Хронічний риносинусит – поширене захворювання, на яке страждає кожен десятий європеєць. У ряду пацієнтів хронічний риносинусит не піддається ні медикаментозному, ні хірургічному лікуванню, що значно погіршує їхній фізичний, соціальний та емоційний стан, а також збільшує навантаження на систему охорони здоров'я. У патогенезі стійкого до терапії хронічного синуситу важливу роль відіграють біоплівки та порушення мікробної екології слизової верхніх дихальних шляхів внаслідок активного росту Staphylococcus aureus та Pseudomonas aeruginosa .
В огляді, опублікованому в журналі Antibiotics*, бельгійські дослідники підбили підсумки доклінічних та клінічних досліджень ефективності фагопрепаратів, у тому числі, ферментів бактеріофагів, як in vitro - у знищенні бактерій, виділених у пацієнтів з хронічним риносинуситом, так і in vivo - на тваринних моделях або у тварин.
Таблиця 1. Дослідження in vitro ефективності фагів або фагових ферментів щодо бактерій, виділених у пацієнтів із стійким до терапії хронічним риносинуситом
|
Автор (рік) |
Штами, виділені зі слизової носових синусів |
К-ть пацієнтів |
Фаги |
Чутливість до фагів |
Ефективність |
|
Drilling A. та ін. (2014) |
S. aureus |
66 |
CT-SA, коктейль |
94% 90% |
Зниження маси біоплівок: 80% після застосування CT-SA |
|
Drilling A. та ін. (2016) |
S. aureus |
Не визначали |
P128, фаговий фермент, що гідролізує клітинну стінку бактерії |
Не визначали |
Зниження маси біоплівок: 95.5% |
|
Fong S. та ін. (2017) |
P. aeruginosa |
47 |
Pa193, монопрепарат |
73% |
Значне зниження маси біоплівок після застосування CT-PA, Pa222 і Pa223 |
|
Drilling A. та ін. (2017) |
S. aureus |
61 |
P68, монопрепарат |
74% |
Не визначали |
|
Bachert C. та ін. (2018) |
S. aureus |
9 |
ISP, монопрепарат |
Не визначали |
Зниження рівня IL-5 через 24 та 72 год, немає значних відмінностей у порівнянні з антибіотиками |
|
Zhang G. та ін. (2018) |
S. aureus |
65 |
Sa83, монопрепарат |
69% |
Не визначали |
|
Szaleniec J. та ін. (2019) |
S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, H. influenza |
50 |
Фаг із колекції Biophage Pharma |
80% |
Не визначали |
|
Ooi M. etal. (2019) |
S. aureus |
15 |
AB-SA01, коктейль |
80% |
Не визначали |
Таблиця 2. Дослідження безпеки та ефективності фагів або фагових ферментів у лікуванні хронічного риносинуситу на тваринних моделях
|
Автор (рік) |
Патоген |
Тварина та метод введення |
К-ть тварин в експерименті |
Фаг/препарат |
Безпека |
Ефективність |
|
Fenton M. та ін. (2010) |
S. aureus |
Миша, інтраназальна інстиляція |
14 |
Фаговий лізин CHAPk з фага K |
Не визначали |
Зменшення кількості клітин S. aureus на 2 порядки через 1 год після інстиляції |
|
Drilling A. та ін. (2014) |
S. aureus |
Вівця, зрошення фронтальних синусів через міні-трефінації |
27 |
CT-SA |
Відсутні гістологічні зміни слизової фронтальних синусів |
Значне зниження маси біоплівок |
|
Drilling A. та ін. (2017) |
S. aureus |
Вівця, зрошення фронтальних синусів через міні-трефінації |
21 |
NOV012 |
Відсутні гістологічні зміни слизової фронтальних синусів |
Не визначали |
|
Fong S. та ін. (2019) |
P. aeruginosa |
Вівця, зрошення фронтальних синусів через міні-трефінації |
32 |
CT-PA |
Відсутні гістологічні зміни слизової фронтальних синусів |
Значне зниження маси біоплівок |
Таблиця 3. Огляд клінічних досліджень безпеки та ефективності фагів або фагових ферментів у лікуванні хронічного риносинуситу стійкого до терапії
|
Автор (рік) |
Тип дослідження |
К-ть пацієнтів |
Патоген |
Режим терапії |
Фаги |
Безпека |
Ефективність |
|
Mills E. та ін. |
Обсерваційне |
ХР стійкий до терапії (n=60) |
S. aureus |
Небулайзер (назальний душ) |
Фаговий лізат A-1 та B-7 |
Повідомлення про побічні ефекти відсутні |
Клінічне покращення: |
|
Weber-Dabrowska та ін. (2000) |
Обсерваційне |
Гнійний синусит (n=46) |
S. aureus , E. coli, Klebsiella, Proteus, P. aeruginosa та ін. |
Краплі перорально чи інтраназально |
Спеціальні фаги з колекції |
Не визначали |
Клінічне покращення: |
|
McCallin S. та ін. (2018) |
Обсерваційне |
Здорові носії (n=21) |
S. aureus |
Застосування перорально (n = 10) або назально (n = 11) |
Монопрепарат антистафілококового фага (n = 21), коктейль Піофаг |
Назальне введення: повідомлення про побічні ефекти відсутні. Пероральне застосування: слабкі побічні ефекти (блювання, розлади випорожнень, слабкий біль у животі, субфебрилітет) у 4 учасників. Зміни показників крові відсутні. |
Не визначали |
|
Kryukov A. et al. (2019) |
Рандомізоване контрольоване |
Гострий синусит |
S. pneumoniae , S. aureus, H. influenza, гемолітичний трептокок та ін . |
Періопераційне промивання з наступним перорально застосуванням (n = 38); цефалоспорини другого покоління (n = 20) |
Полівалентний Піофаг |
Повідомлення про побічні ефекти відсутні |
Клінічне поліпшення: між групами фаго- та антибіотикотерапії значні відмінності відсутні через 10 днів лікування |
|
Ooi M. etal. (2019) |
Обсерваційне |
ХР стійкий до терапії (n=9) |
S. aureus |
Інтраназальна високооб'ємна іригація |
AB-SA01, коктейль |
Слабкі побічні ефекти (діарея, носові кровотечі, біль у носоглотці, кашель) у 3 учасників. Відсутні зміни в основних показниках життєдіяльності, показниках крові |
Поліпшення показників за шкалою Лунда-Кеннеді в усіх пацієнтів. Зниження артеріального навантаження: 100%. |
|
Lusiak M. etal. (2020) |
Обсерваційне |
ХР стійкий до терапії (n=25) |
S. aureus , P. aeruginosa, Klebsiellapneumoniae, E. coli та ін. |
Застосування назально (n = 4) або назально + перорально (n = 21) |
Специфічний фаг із колекції |
Не визначали |
Клінічна відповідь: |
Автори наголошують на необхідності подальших, більш масштабних, клінічних досліджень фаготерапії хронічного риносинуситу стійкого до терапії. У той же час вони вказують на регуляторні проблеми, що гальмують такі дослідження, а саме можливість застосування фагів у Західній Європі та США лише як терапії «останньої надії», тобто у випадках, коли всі інші методи лікування виявилися неефективними.
У Бельгії в 2019 році було дозволено використання індивідуально виготовлених фагопрепаратів для лікування бактеріальних інфекцій, які важко піддаються терапії. У медичних закладах Бельгії створено спеціальні мультидисциплінарні комісії, які ухвалюють рішення, хто з пацієнтів може отримати користь від фаготерапії. Для кожного випадку шукають активний фаг, який застосовують за стандартними протоколами.
У висновку автори відзначають, що штами бактерій, виділені у пацієнтів із стійким до терапії хронічним синуситом, у більшості випадків чутливі до бактеріофагів, незалежно від чутливості до антибіотиків. Крім того, фаги здатні зменшувати масу біоплівок, які виробляють S. aureus та P. aeruginosa у пацієнтів з хронічним риносинуситом. І системне, і интраназальное застосування фагів загалом є безпечним і викликає серйозних побічних ефектів. Тому справа за клінічними дослідженнями високого рівня доказовості.
Усі літературні джерела, згадані вище, є у списку літератури огляду*.
* Uyttebroek S, Onsea J, Metsemakers WJ, Dupont L et al. Potential Role of Bacteriophages в Treatment of Recalcitrant Chronic Rhinosinusitis. Antibiotics 2021, 10675. https://doi.org/10.3390/antibiotics1006067