Бактериофаги (фаги) имеют ряд преимуществ перед антибиотиками. Это, во-первых, высокая специфичность фагов, которая обеспечивает уничтожение бактерий-мишеней и сохранение полезной микробиоты организма-хозяина. Во-вторых, это саморегулирование численности фагов в зависимости от наличия бактерий-мишеней: уменьшение количества бактерий-мишеней в результате фаготерапии ведет к торможению размножения фагов и их постепенной элиминации вслед за бактериями. В-третьих, фаги способны изменяться не хуже бактерии, следовательно, могут адаптироваться и поражать бактерии, которые ранее были к ним нечувствительны.

Читайте также: Антибиотики и бактериофаги: вместе сильнее?

Хотя на сегодня массовое использование фагов в качестве монотерапии при тяжелых инфекциях по разным причинам невозможно (в первую очередь, из-за отсутствия данных крупных контролируемых клинических испытаний), однако известно, что их использование вместе с антибиотиками может значительно повысить эффективность лечения. Приведем несколько ключевых моментов, которые объясняют этот феномен.

Бактериофаги и антибиотики могут демонстрировать синергию, которая проявляется в частности в снижении минимальной ингибирующей концентрации (МИК) – наименьшей концентрации антимикробного препарата, которая предотвращает рост микроорганизмов. Синергию фагов и антибиотиков первым описал Comeau et al. (2007), который нашел, что сублетальные концентрации антибиотиков могут стимулировать продукцию вирулентных фагов. Он изучал активность фага fMFP против Escherichia coli (штамм MFP) в присутствии и в отсутствие антибиотика цефотаксима. Оказалось, что цефотаксим в концентрации 50 нг/мл усиливает действие фагов. В другом исследовании Oechslin et al. (2017) рассматривали взаимодействие фагового коктейля и ряда антибиотиков при использовании против Pseudomonas aeruginosa. Комплексное воздействие меропонема, ципрофлоксацина и фагового коктейля обеспечило снижение роста бактерий, значительно превышавшее таковое при монотерапии антибиотиками или фагами.

Биопленки – полисахаридные матрицы, которые бактерии образуют с целью защиты от воздействия антимикробных средств и иммунных факторов. Фаги выделяют ферменты, такие как деполимеразы и ендолизины, которые могут разрушать биопленки. Анализ in vitro биопленок, образованных P. aeruginosa, показал, что самую высокую активность против возбудителя имеет комбинация фагов и антибиотиков (Chaudhry et al., 2017).

Читайте также: Бактериофаги против биопленок при хронических ранах

Снижение чувствительности бактерии к одному агенту (фага) может восстановить ее чувствительность к другому (антибиотика). Дело в том, что в присутствии фагов наблюдается определенная селекция в культуре бактерий: преимущество получают те, которые смогли сформировать устойчивость к фагам, присутствующим в среде. Но при этом часто случается, что мутация, которая обеспечивает устойчивость к фагу, одновременно делает бактерию более чувствительной (или восстанавливает утраченную ранее чувствительность) к тому или иному антибиотику (Chan et al., 2016). Ho et al. (2018) приводит пример такого феномена, когда мутация epaR приводила к снижению чувствительности бактерии Enterococcus faecalis (OG1RF) до бактериофага и усиление чувствительности к антибиотику даптомицину.

Клинические случаи синергии антибиотиков и фагов также были описаны. В частности Schooley et al. (2017) вылечили у 68-летнего пациента некротизирующий панкреатит, вызванный мультирезистентной Acinetobacter baumannii, с применением в/в инъекции и внутриполостного введения двух специфических к возбудителю фаговых коктейлей и антибиотика моноциклина. Все использованные ранее схемы антибиотикотерапии были у данного пациента неэффективны.

Представлены результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний II фазы, согласно которым у пациентов с бактериемией Staphylococcus aureus комбинация антибиотиков (стандартная терапия) с фаговыми ендолизинами обеспечивала лучший ответ, чем антибиотики и ендолизины по отдельности (Fowler et al., 2019).

Добавление бактериофагов к стандартной терапии бактериальных заболеваний имеет много преимуществ, но еще целый ряд вопросов следует прояснить, в частности определить оптимальные схемы комбинированного лечения, продолжительность лечения, долгосрочное влияние на устойчивость бактерий к антибиотикам и т.д.

Литература

Chan BK, Sistrom M, Wertz JE, Kortright KE, Narayan D, Turner PE. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep. 2016;6:26717. doi: 10.1038/srep26717.

Chaudhry WN, Concepción-Acevedo J, Park T, Andleeb S, Bull JJ, Levin BR. Synergy and order effects of antibiotics and phages in killing Pseudomonas aeruginosa biofilms. PLoS One. 2017;12(1):e0168615. doi: 10.1371/journal.pone.0168615.

Comeau AM, Tétart F, Trojet SN, Prère MF, Krisch HM. Phage-antibiotic synergy (PAS): beta-lactam and quinolone antibiotics stimulate virulent phage growth. PLoS One. 2007;2(8):e799. doi: 10.1371/journal.pone.0000799.

Fowler VG, Das A, Lipka J, Schuch R, Cassino C. Exebacase (Lysin CF-301) improved clinical responder rates in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia including endocarditis compared to standard-of-care antibiotics alone in a first-in-patient phase 2 study. Presented at: 29th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 13-16, 2019; Amsterdam, Netherlands. Presentation L0012

Ho K, Huo W, Pas S, Dao R, Palmer KL. Loss-of-function mutations in epaR confer resistance to fNPV1 infection in Enterococcus faecalis OG1RF. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(10):e00758-18. doi: 10.1128/AAC.00758-18.

Oechslin F, Piccardi P, Mancini S, et al. Synergistic interaction between phage therapy and antibiotics clears Pseudomonas aeruginosa infection in endocarditis and reduces virulence. J Infect Dis. 2017;215(5):703-712. doi: 10.1093/infdis/jiw632.

Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(10):e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17.