Понад 70% внутрішньолікарняних бактеріальних інфекцій у Сполучених Штатах резистентні принаймні до одного типу антибіотиків. А деякі патогени, такі як Acinetobacter, Pseudomonas, Escherichia coli та Klebsiella, класифіковані Всесвітньою організацією охорони здоров’я як одні з найбільших загроз здоров’ю людини. У 2019 році резистентність до антибактеріальних засобів була пов’язана з 4,95 мільйонами смертей у всьому світі, що посилило заклик до більш ефективних варіантів лікування.

Одним із способів розвитку стійкості бактерій до антибіотиків є використання структур у їхніх мембранах, призначених для виведення небажаних молекул із клітини. Змінюючи ці «виносні насоси» для розпізнавання антибіотика, бактерії можуть усунути препарат до того, як він їх отруїть.

Як виявилося, деякі фаги, схоже, використовують ті самі ефлюксні насоси, щоб вторгнутися в бактеріальну клітину. Ймовірно, фаг прикріплює свій хвіст до зовнішньої частини білка насоса, як ключ, що прослизає в замок, а потім вводить свій генетичний матеріал у клітину. Цей щасливий збіг обставин змусив Пола Тернера, еволюційного біолога з Єльського університету, припустити, що одночасне лікування пацієнта фагами та антибіотиками може створити безпрограшну ситуацію: якщо бактерії еволюціонують, змінюючи свої ефлюксні насоси, щоб фаг не міг зв’язуватися, насоси більше не викидатимуть антибіотики, тому бактерії втрачатимуть свою стійкість. Але якщо вони збережуть стійкість до антибіотиків, фаги вб’ють їх, як пояснили Тернер і його колеги в щорічному огляді вірусології за 2023 рік.

Іншими словами, результатом є двостороння атака, каже Майкл Хохберг, еволюційний біолог із Французького національного центру наукових досліджень, який вивчає, як запобігти еволюції стійкості бактерій. «Це щось на кшталт ефекту перехресного хреста». Той самий принцип може бути націлений на інші бактеріальні молекули, які відіграють подвійну роль у стійкості до вірусів і антибіотиків.

Тернер перевірив цю гіпотезу на мультирезистентній Pseudomonas aeruginosa, яка викликає небезпечні інфекції, особливо в медичних закладах. Ця бактерія має чотири ефлюксні насоси, залучені до антибіотикорезистентності, і Тернер передбачив, що якщо він зможе знайти фаг, який використовує один із насосів як шлях до клітини, бактерія буде змушена грюкнути дверима перед фагом, тим самим перешкоджаючи його здатності викачувати антибіотики.

Взявши зразки з навколишнього середовища, команда Тернера зібрала 42 штами фагів, які інфікують P. aeruginosa. З усіх фагів один, OMKO1, зв’язувався з ефлюксним насосом, що робить його ідеальним кандидатом для експерименту.

Потім дослідники культивували стійку до антибіотиків P. aeruginosa разом з OMKO1, сподіваючись, що це змусить бактерію змінити свій ефлюксний насос, щоб протистояти фагу. Вони піддали ці бактерії, стійкі до фагів, а також їхні звичайні, чутливі до фагів аналоги, впливу чотирьох антибіотиків, до яких бактерії були стійкі: тетрацикліну, еритроміцину, ципрофлоксацину та цефтазидиму.

Як передбачала теорія, бактерії, які еволюціонували і стали стійкими до фага, були більш чутливими до антибіотиків, ніж ті, які не зазнали впливу фага. Це свідчить про те, що бактерії справді були змушені втратити стійкість до антибіотиків через потребу боротися з фагом.

Інші дослідники також показали, що керування фагом може повторно активізувати бактерії до звичайних антибіотиків, до яких вони стають стійкими. Одне дослідження, проведене міжнародною дослідницькою групою, показало, що фаг під назвою Phab24 можна використовувати для відновлення чутливості Acinetobacter baumannii до антибіотика колістину, який викликає небезпечні для життя захворювання.

У другому дослідженні вчені з Університету Монаша в Австралії взяли зразки бактерій у пацієнтів. Вони виявили, що декілька фагів, включаючи штами, відомі як ΦFG02 і ΦCO01, уже були присутні в деяких зразках, і що бактерії A. baumannii, піддані впливу фагів, інактивували ген, який допомагає створити важливий зовнішній шар мікроба. Цей шар служить точкою входу для фагів, але він також допомагає бактерії утворювати біоплівки, які не пропускають антибіотики, тому видалення шару робить A. baumannii сприйнятливим до декількох антибіотиків, до яких він раніше був стійкий.

У третьому дослідженні вчені з Університету Ліверпуля виявили, що коли штам P. aeruginosa, який був стійкий до всіх антибіотиків, піддавався впливу фагів, бактерія ставала чутливою до двох антибіотиків, які інакше вважалися неефективними проти P. aeruginosa.

Команда Тернера використовувала керування фагом у десятках випадків персоналізованої терапії в клінічних умовах, каже Бенджамін Чен, мікробіолог з Єльського університету, який працює з Тернером. Результати, багато з яких ще не опубліковані, наразі були багатообіцяючими, каже Чан. Нереспіраторні інфекції відносно легко вилікувати, а легеневі інфекції, які підхід фагового керування не міг повністю викорінити, часто демонструють деяке покращення. «Я б сказав, що ми досить успішно використовували керування фагами для лікування інфекцій, які важко контролювати, у багатьох випадках знижуючи резистентність до антимікробних препаратів», — говорить він.