Завантаження...

Що відомо про фармакокінетику бактеріофагів?

 

В березні 2019 р. в журналі Medicinal Research Reviews опубліковано огляд*, в якому підсумовано всі наявні дані щодо фармакокінетики бактеріофагів. Автор огляду – Кристина Дабровська (Krystyna Dąbrowska), співробітник Інституту імунології та експериментальної терапії Академії наук Польщі  – одного зі світових центрів дослідження бактеріофагів як терапевтичних агентів. Наводимо основні висновки

Здатність бактеріофагів проникати в тканини та органи людини значною мірою залежить від шляху введення фагопрепарату. Пероральний прийом забезпечує ефективну доставку фагів у шлунково-кишковий тракт (ШКТ), а ефективність транзиту фагів через кишечник (виведення з калом) є дозозалежною. Також транзит фагів через ШКТ залежить від виду та віку тварини (у молодих особин з калом виводиться більше фагів), що, вочевидь, пояснюється особливостями фізіології травлення, зокрема характерним кишковим мікробіомом та травними соками.

Цікаво, що фаги, схоже, не так вже й чутливі до кислоти шлункового соку. Про це свідчать спостереження, що нейтралізація кислоти при прийомі фагопрепаратів помітно не поліпшує проходження фагів по ШКТ. Це суперечить загальноприйнятій думці, і може бути пов’язано з тим, що: (1) чутливість фагів до рН варіює, та багато фагів є відносно стійкими до руйнування кислотою, (2) умови in vivo та in vitro відрізняються, і якщо в експериментах in vitro фаги зазвичай демонструють чутливість до кислоти, то в умовах організму на ситуацію впливають, наприклад, іонний склад середовища та величезна кількість органічних макромолекул, (3) розмноження фагів в нижчих відділах ШКТ може компенсувати їх втрату в шлунку. Останнє узгоджується з тим фактом, що наявність в ШКТ бактерії-мішені значною мірою збільшує кількість фагів, що виводяться з калом. Збільшити цей показник вдавалося штучним введенням бактерій-мішеней в ШКТ. Схоже, розмноження фагів в кишечнику є вирішальним фактором, що впливає на інтенсивність їх виведення з калом.

Пероральний прийом фагопрепаратів добре підходить для доставки фагів в ШКТ, але гірше – для системного впливу. Це означає, що їх адсорбція в ШКТ обмежена, хоча корелює з дозою: чим більше фагів буде прийнято перорально, тим більше шансів, що вони успішно поширяться організмом. Нейтралізатори шлункової кислоти на цей процес не впливають. Системне проникнення фагів можливе через дихальні шляхи, хоча не є ефективним. Найбільш ефективними для системного застосування фагів є ін’єкції (в/м, в/в, внутрішньочеревні), які дозволяють розповсюдити фаг по організму за лічені хвилини.

Системне введення дозволяє фагам досягти багатьох (потенціально – будь-яких ) тканин та органів: це було доведено зокрема для скелетних м’язів, серця, тимусу, кісткового мозку, нирок, сечового міхура, слинних залоз і слини та навіть мозку, хоча ці органи й не акумулюють фагів. Проникнення фагів у легені та їх «зворотне проникнення» у просвіт кишечнику також можливе, але низькоефективне. Поки не було проведено експериментів, які б дозволили оцінити проникнення фагів у такі важливі для терапевтичних впливів мішені як суглоби, кістки, підшлункова залоза, очі тощо.

Акумуляція фагів спостерігалася в селезінці, печінці та лімфатичних вузлах – в органах, які беруть участь у розвитку неспецифічної імунної відповіді.

Кліренс фагів пов’язаний переважно з фагоцитозом фагових частинок в печінці та, меншою мірою, в селезінці. Виведення фагів із сечею є незначним, можливо, через великий розмір фагової частинки. Таким чином, імунна система відіграє ключову роль у кліренсі фагів навіть в тих випадках, коли специфічної відповіді на фаг не сформовано. Титр фагів у крові через короткий час після в/в введення (до 30 зв) зазвичай є нижчим, ніж можна очікувати в зв’язку з простим розведенням в загальному об’ємі крові. Це означає, що захоплення фагів ретикуло-ендотеліальною системою є дуже швидким. Пізніше, швидкість кліренсу фагів падає.

* Dąbrowska K. Phage therapy: What factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability? Systematic and critical review. Med Res Rev. First published: 19 March 2019. https://doi.org/10.1002/med.21572