Перші антибіотики зробили колись смертельні інфекції виліковними, а їхні перші розробники були відзначені Нобелівською премією. Але незабаром ці чудодійні ліки виявили свою ахіллесову п’яту: коли антибіотиками зловживають, вони стають менш ефективними. Цей недолік спонукав вчених шукати альтернативні рішення.

Однією з альтернатив антибіотикам є фаготерапія, яка використовує віруси для атаки бактеріальних клітин. Задумана понад століття тому, фаготерапія пішла на другий план, оскільки антибіотики набули популярності, але нещодавно ця сфера відродилася. У книзі «The Living Medicine: How a Lifesaving Cure Was Nearly Lost — and Why It Will Rescue Us When Antibiotics Fail» (St. Martin's Press, 2024) науковий журналіст Ліна Зельдович розповідає про складну історію фагової терапії та її прихильників, а також висвітлює як лікування може врятувати людство в майбутньому.

Шепіт фагів

Бісваджіт Бісвас витягнув шприц, наповнений фагом, і ввів його в лабораторних мишей один за одним. Миші не були хворі, тому він не використовував фаги як ліки. Він просто хотів знати, як довго фаги залишатимуться всередині мишей — експеримент, схожий на той, який [Джорджі] Еліава та [Фелікс] д'Ерелль колись провели, щоб зрозуміти, як далеко фаги можуть поширюватися в організмі гризунів. Приблизно через день Бісвас досліджував мишачу кров, щоб побачити, чи все ще всередині них плавають фаги. Зазвичай, більшість фагів зникає, оскільки вони швидко фільтруються печінкою та селезінкою, але іноді залишається крихітна частка. Бісвас збирав уцілілих, вирощував їх — і знову вводив їх мишам.

Бісвас працював над цим нетрадиційним проектом у середині 1990-х років у лабораторії Карла Мерріла, вченого NIH та раннього ентузіаста фагів, який обдумував ідею використовувати їх для лікування хвороб. Їхні миші отримували правильний аналіз крові приблизно в той самий час, коли [Олександр] Сандро [Сулаквелідзе] та [Гленн] Морріс проводили свої перші фагові розмови та складали свої пропозиції щодо VRE [резистентного до ванкоміцину ентерококу]. Географічно дві команди були недалеко одна від одної. Обидві були розташовані в Меріленді. Обидві вони розуміли фаги як лікарські засоби, які решта медичної сфери вважали безглуздими.

Однак Мерріл підійшов до проблеми з іншого боку. Замість того щоб лікувати хворих мишей фагами, він хотів знати, як довго живі ліки можуть виживати всередині істоти. У людей і тварин печінка, селезінка та імунна система справляються з чужорідними загарбниками та швидко їх фільтрують. Мерріл хотів знати, як довго фаги можуть існувати, перш ніж їх поглинуть природні захисні механізми організму. Він також хотів знати, чи можуть фаги еволюціонувати, щоб уникнути поглинання. Вручну відбираючи вцілілі фаги та повторно вводячи їх, Бісвас і Мерріл сподівалися знайти відповіді.

«Це був процес відбору, — пояснює Бісвас. «Я вирощував фаги та вводив їх мишам внутрішньовенно та внутрішньоочеревинно, а наступного дня, через тринадцять або вісімнадцять годин, я брав у мишей кров, брав ці фаги та вирощував їх знову». Це був метод, подібний до того, що д'Ерелль описав у своїй книзі «Бактеріофаг і феномен одужання», яку Еліава переклав.

Родом з Індії, Бісвас дотримувався сімейних традицій і отримав диплом ветеринара. Працюючи у тваринництві в середині 1980-х років, він із зростаючим занепокоєнням спостерігав за збільшенням використання антибіотиків — як для боротьби з інфекціями, так і для відгодівлі тварин. Шукаючи можливі альтернативи, він натрапив на інтригуючу наукову літературу початку 20-го століття, коли успішні експерименти д'Ереля з фагами спонукали лікарів вперше використати їх для лікування хвороб.

Між 1930 і 1935 роками британський офіцер-медик підполковник Дж. Морісон, який був натхненний роботою д'Ереля, використовував фаги під час епідемії холери в Індії для лікування та профілактики. У 1932 році він повідомив про небагато смертей від холери в регіоні Наогаон, обробленому фагами, порівняно з 474 смертями в регіоні Хабігандж, які відмовилися від лікування.

«Я читав статтю про те, що британці дійсно використовували бактеріофаг з річки Ганг для лікування холери», — каже Бісвас. «У селі прищепили колодязь, і це зменшило захворюваність на холеру».

Як ветеринар в Індії, Бісвас не мав способу експериментувати з фагами. Але потім, як і Сандро, він приїхав до Сполучених Штатів у 1990-х, щоб працювати над докторською. Він приземлився там же, де Сандро, в Університеті Меріленда. Там він знайшов союзника в особі Мерріла, який не менш захоплювався пожирачами бактерій. Як науковець NIH, Мерріл спостерігав, як антибіотики втрачають свою силу, і знав, що медицині потрібна альтернатива. «Коли я починав свою кар’єру в 1970-х роках, ми думали, що антибіотики справляються добре. У 1990-х роках стало ясно, що у нас будуть проблеми. Я вважав, що фаги варто спробувати».

Мерріл зацікавився бактеріофагами після проходження літніх курсів у Колд Спрінг Харбор ще в 1970-х роках. Курс був зосереджений на базовій біології фагів, але для Мерріл він залишив два великих запитання без відповіді.

«Чому б нам не використовувати їх для лікування інфекційних захворювань?» — запитав Мерріл свого професора. Чоловік сказав йому піти прочитати «Коваль стріл» Сінклера Льюїса — ту саму книгу, яка схвилювала д’Ереля навесні 1925 року, незадовго до того, як він так вражаюче вилікував чуму в Єгипті. Намір професора полягав у тому, щоб показати Меррілу, чому фаги стали дискредитованими, але це було не те, що він знайшов. Насправді Мерріл зрозумів, що його професор, найімовірніше, прочитав книгу, якщо він її взагалі прочитав. «Він не читав «Коваль стріл», тому що, якщо ви прочитаєте його дуже уважно, це не звинувачення фагів», — каже Мерріл. «Це звинувачення проти людей, їх жадібності та неправильного використання речей».

Інше важливе питання Мерріла стосувалося того, що відбувається з фагами, коли вони потрапляють в організм людини — зокрема, в систему кровообігу. Чи знищує їх імунна система? Як швидко? Під час початкових експериментів із введенням фагів мишам він виявив, що ще до того, як клітини імунної системи поглинули бактеріофаги як чужорідні організми, печінка та селезінка відфільтрували їх. «Моїм наступним запитанням було: чи можемо ми знайти штам фага, який би не поглинався печінкою?» — згадує він. «Такий штам був би ефективнішим».

Мерріл випадково був у комітеті, який наглядав за докторськими дослідженнями Бісваса, і одного дня вони почали розмовляти. «Я сказав йому, що використовував фаги раніше в аспірантурі, щоб створити бібліотеку фагів переважно для роботи з молекулярної біології», — згадує Бісвас. — зацікавився Мерріл. «Я хотів би спробувати використовувати бактеріофаги для подолання проблем стійкості до антибіотиків», — сказав він Бісвасу. «Ви б прийшли працювати в мою лабораторію?» Бісвас був заінтригований. «Я сказав: «Це цікава ідея. Я можу працювати в цій сфері».

Деякий час після того, як він приєднався до лабораторії Мерріла, дні Бісваса оберталися навколо введення мишам фагів проти E. coli та Salmonella typhimurium, а потім аналізів крові, щоб побачити, як швидко пожирачі бактерій були з’їдені, зникаючи з кровообігу. Приблизно через день більшість фагів зникне, за винятком крихітної частки. Бісвас фільтрував їх — і повторював процес знову.

Перші декілька раундів не показали особливого успіху. Але потім Бісвас помітив, що кількість тих, хто вижив, зросла. «На диво, після одинадцятого раунду ми побачили, що титр фагів у крові стає вищим, — згадує він. «Тож ми виділили ці довгоциркулюючі або довго плаваючі фаги». Подібно до д'Ереля, вони також звернулися до грецької міфології, назвавши своїх новознайдених потужних істот на честь Ясона та аргонавтів, які плавали на кораблі під назвою Арго, щоб отримати Золоте руно. Хоча з технічної точки зору фаги не можуть плавати самостійно, вони просто плавають, Бісвасу та Меррілу сподобався цей термін. «Ми назвали їх фагами Argo1 і Argo2, тому що вони були хорошими плавцями».

Два типи фагів Арго, які вибрали Бісвас і Мерріл, були не просто хорошими плавцями — вони були винятковими. Показники 18-годинної виживаності Argo1 були в 16 000 разів вищими, ніж у штаму Biswas. Argo2 був у 13 000 разів вищим. Примітно, що ці аргофаги також створювали кращі ліки, ніж їхні початкові брати... 

 

Уривок із книги «The Living Medicine: How a Lifesaving Cure Was Nearly Lost — and Why It Will Rescue Us When Antibiotics Fail» (St. Martin's Press, 2024)

Книга розкриває історію столітнього, майже забутого лікування без антибіотиків, яке нарешті потрапило до американських клінік — і людей, які зробили це можливим, незважаючи ні на що.