Дослідження кишкового мікробіому — а також клінічна увага до нього — досі зосереджувались переважно на бактеріях, але бактеріофаги та гриби також відіграють критичну роль, істотно впливаючи на здоров’я та хвороби, повідомили експерти на Всесвітньому саміті Gut Microbiota for Health (GMFH) 2025 року.

Гриби становлять менше 1% від загальної кількості генетичного матеріалу в мікробіомі, але 1%-2% його загальної біомаси. «Попри їхню відносну рідкість, вони мають важливий і непропорційно великий вплив на здоров’я кишківника», — зазначила докторка наук Кайла Ост із медичного кампусу Аншутц при Університеті Колорадо в Денвері, чия наукова робота зосереджена на взаємодії грибів з імунною системою.

А бактеріофаги — віруси, що інфікують і вбивають бактерії — дуже поширені в кишківнику. «Бактеріофаги починають колонізувати наш шлунково-кишковий тракт одночасно з розвитком нашого мікробіому невдовзі після народження, і відтоді вони взаємодіють із бактеріями в нашому кишківнику, формуючи (і зазнаючи впливу) бактеріальних видів, які ми носимо з собою», — сказав доктор медицини Роберт (Чіп) Скуллі, заслужений професор медицини Каліфорнійського університету в Сан-Дієго.

«Ми вже говорили про речі, що впливають на мікробіом кишківника — харчування, генетику, імунну відповідь — але, ймовірно, найбільший вплив на те, що росте в кишківнику, мають саме бактеріофаги», — сказав Скуллі, співдиректор Центру інноваційних застосувань фагів і терапії, під час сесії, присвяченої позабактеріальній екосистемі кишківника.

Серед актуальних питань: як можна використовувати фаги для маніпуляцій із кишковим мікробіомом та впливу на пов’язані із ШКТ захворювання? І як обмежити патогенний потенціал умовно нешкідливих грибів?

Нове життя для фаготерапії

"Бактеріофаги є перспективним підходом до лікування мультирезистентних бактеріальних патогенів в умовах зростаючої резистентності та застою в розробці нових антибіотиків", — сказав Скуллі. (У 2019 році близько 4,95 мільйона смертей у світі були пов’язані з бактеріальною стійкістю до антибіотиків, і за прогнозами, до 2050 року ця цифра зросте до 8,22 мільйона).

"Але крім придушення бактеріальних патогенів, що спричиняють прямі захворювання, фагова терапія має потенціал придушувати бактерії, які, як вважається, сприяють розвитку хронічних захворювань. Ми вже маємо дослідження, які демонструють можливість фагів модулювати бактерії в ШКТ, і дедалі більше клінічних випробувань фагів у лікуванні шлунково-кишкових та інших хвороб вже триває", — додав він.

Фагова терапія «отримала нове життя» на Заході, сказав Скуллі, приблизно 10–15 років тому завдяки зростаючій кількості детальних і резонансних клінічних випадків, включаючи випадок з Томом Паттерсоном, доктором наук, колегою з UC San Diego, який підхопив смертельно небезпечну мультирезистентну інфекцію в Єгипті і був урятований за допомогою бактеріофагів. (Цей випадок описано в книжці The Perfect Predator).

Відтоді, як засвідчено у звітах і наукових статтях, сотні людей були проліковані фагами в США і Європі, найчастіше — при легеневих інфекціях і інфекціях у імплантованих судинних та ортопедичних пристроях, розповів Скуллі, який є співавтором огляду в Cell за 2023 рік, де описано біологію фагів, досягнення і перспективи фаготерапії.

Використання фагів для запобігання системним інфекціям у періоди високого ризику — наприклад, під час хіміотерапії при гематологічних захворюваннях — є ще однією перспективною галуззю.

У дослідженні, яке готується до клінічного випробування у пацієнтів після алогенного трансплантату гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT), дослідники обрали фаги з широким охопленням Escherichia coli.За допомогою інженерії хвостових волокон і технології CRISPR вони створили комбінацію з чотирьох найкращих фагів для селективного знищення E. coli, включаючи штами, стійкі до фторхінолонів, які можуть проникати з кишківника в кров, спричиняючи сепсис у пацієнтів під час хіміотерапії.

У мишачій моделі коктейль із чотирьох CRISPR-модифікованих фагів (SNIPR001) спричинив поступове зменшення кількості колоній E. coli в калі, «показуючи, що можна модулювати ці бактерії в кишківнику за допомогою фагів», сказав Скуллі. Крім того, CRISPR-посилення покращило здатність фагів руйнувати біоплівки, що, за його словами, демонструє можливість інженерити фаги для посилення їхньої «смертоносності». Заплановано дослідження фази 1b/2a.

Інші напрями фаготерапії та виклики

Бактеріофаги також можуть бути використані для прицільного знищення бактерії в кишківнику, яка погіршує алкогольну хворобу печінки. У пацієнтів з алкогольним гепатитом спостерігається змінений мікробіом із підвищеним числом Enterococcus faecalis, що продукують цитолізин — екзотоксин, який посилює пошкодження печінки та пов’язаний із підвищеною смертністю.

У дослідженнях UC San Diego встановлено, що фекалії пацієнтів із цитолізин-позитивним гепатитом погіршували алкогольну хворобу печінки у стерильних мишей, а фагова терапія проти цитолітичного E. faecalis повністю її усувала.

Тривають також дослідження фаготерапії при хворобі Крона, спрямовані на інвазивні E. coli, а також Klebsiella pneumoniae — як можливий чинник загострення запальних захворювань кишківника (ЗЗК).

Японські дослідники повідомили, що фаготерапія проти K. pneumoniae може зменшити запалення печінки та тяжкість захворювання при первинному склерозуючому холангіті.

Серед викликів фаготерапії — вузький спектр дії фагів і непевна прогностична цінність тестів на чутливість фагів in vitro. «Ми ще не навчилися тестувати резистентність до фагів так само добре, як до антибіотиків», — зазначив він.

Крім того, більшість фагів руйнуються під дією шлункової кислоти, тому потрібні стратегії захисту, а також існують серйозні прогалини у знаннях про фармакологію фагів. «Ми також знаємо, що імунна відповідь на фаги може — але не завжди — впливати на ефективність терапії, і це слід краще вивчити у клінічних дослідженнях», — сказав Скуллі.

Фаги з «лізогенним» життєвим циклом — на відміну від терапевтичних літичних фагів — можуть сприяти поширенню генів антибіотикорезистентності серед бактерій.

Вікно у мікобіом

Грибковий мікробіом кишківника людини (мікобіом) переважно складається з грибів родів Saccharomyces, Candida і Malassezia, причому домінують види Candida. Грибкові клітини мають унікальні імуностимулювальні молекули і активують інші імунні шляхи, ніж бактерії, сказала Ост, доцентка кафедри імунології та мікробіології в медичному кампусі Аншутц.

Деякі гриби, зокрема Candida, активують адаптивну та вроджену імунну відповідь, що сприяє метаболічному здоров’ю та захисту від інфекцій. Наприклад, дослідження в Science показало, що колонізація C. dubliniensis у дуже молодих мишей після прийому широкоспектрових антибіотиків сприяє розвитку β-клітин підшлункової залози — через макрофаги — покращуючи обмін речовин і знижуючи ризик діабету.

Водночас гриби можуть «поглиблювати та підтримувати патогенне запалення, характерне для все більшого переліку хвороб», зокрема ЗЗК. «Фактично, і користь, і шкода часто зумовлені одними й тими самими видами грибів», — сказала Ост. «Це особливо стосується Candida», яка є «довічним мешканцем кишківника, що рідко викликає хвороби, але може бути дуже патогенною».

Огляд 2023 року в Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, спів­авторкою якого є Ост, описує роль грибів у кишкових хворобах — ЗЗК, раку товстої кишки та раку підшлункової.

Патогенність грибів значною мірою залежить від їхнього штаму, морфології та наявності факторів вірулентності. Ост вивчала C. albicans, пов’язаний із кишковими запаленнями та ЗЗК. Як і інші види Candida, C. albicans — це «фасцинуючі мінливі істоти», що можуть переходити з менш патогенної дріжджової форми до видовженої, клейкої та патогенної гіфи.

Як з’ясували Ост та інші дослідники, гіфна форма C. albicans — а також її адгезини (липкі білки для прикріплення до епітелію) і цитолітична токсина — є основною мішенню IgA в кишківнику.

«Наш кишечник захищений великою кількістю IgA-антитіл, які взаємодіють із мікробіотою та відіграють велику роль у тому, хто там живе і як себе поводить», — зазначила Ост. Справді, симптоматичний дефіцит IgA в людей пов’язаний із надмірним ростом C. albicans.

Ідея використати гіфо-специфічну відповідь IgA для захисту від хвороб виглядає перспективною, сказала вона, посилаючись на експериментальну вакцину NDV-3A проти Candida, яка має індукувати імунну відповідь проти адгезину. У мишачій моделі коліту вакцина захищала від пошкоджень, спричинених C. albicans. «Ми спостерігали негайну IgA-відповідь, яка націлювалась на C. albicans у вмісті кишечника», — зазначила Ост.

C. glabrata, також пов’язаний із запаленнями кишківника та ЗЗК, не формує гіфів, але — залежно від штаму — також може індукувати IgA-відповідь, зазначила вона, описуючи своє нове дослідження.

Джерело: https://www.medscape.com/viewarticle/extra-bacterial-gut-ecosystem-influence-phages-and-fungi-2025a10008y8?form=fpf