Люди відвідували Меррі-Крік протягом тисячоліть. Водний шлях звивається від Воллана, на північ від Мельбурна, вниз через передмістя та впадає в річку Ярра. Вурунджері, власники, колись розбили табір на березі Меррі, копали ямс і збирали молюсків із русла струмка. Коли в 1835 році засновник Мельбурна Джон Бетмен натрапив на струмок, він написав у своєму щоденнику, описавши його як «чудовий потік води».

Майже 185 років потому Тревор Літгоу, біохімік з Університету Монаш, і студент, яким він опікувався, відвідали той самий чудовий струмок, нахилилися до його берега з порожньою флягою, прикріпленою до стовпа мітли, і взяли подвійну порцію води. Вони склали зразок у мішок і відвезли його на дослідження у свою лабораторію.

Там вони змішали зразок із культурою Klebsiella pneumoniae, паличкоподібної бактерії, поширеної в природі, яка колонізує людський шлунок і вистилає наш кишківник. Зазвичай клебсієла нешкідлива. Але в певних ситуаціях клебсієла може заселитися поза кишечником – і тоді вона стає загрозою. «Ви б не хотіли мати інфекцію, спричинену клебсієлою», — каже Літгоу.

Клебсієла визначена Всесвітньою організацією охорони здоров’я як «пріоритетний патоген». Деякі вважають за краще називати це «супербактерією». Це бактерія, яка становить серйозну загрозу глобальному здоров’ю, оскільки деякі штами еволюціонували, щоб уникнути наших найпотужніших ліків у процесі, відомому як антимікробна резистентність (AMR).

У Меррі-Крік Літгоу сподівався знайти щось, чого клебсієла не зможе уникнути.

ВООЗ зазначає, що AMR «ставить під загрозу багато досягнень сучасної медицини», оскільки зменшує нашу здатність протистояти інфекційним захворюванням, роблячи звичайні операції та хіміотерапію набагато ризикованішими.

Але як ми потрапили в цю халепу? Протимікробні препарати – препарати проти бактерій (антибіотики), вірусів (противірусні), паразитів (антипаразитарні) і грибків (протигрибкові) – відіграють вирішальну роль у нашій відповіді на хвороби з моменту відкриття пеніциліну наприкінці 1920-х років. Сільськогосподарські протимікробні препарати з’явилися в 1930-х роках, а до 1940-х років пеніцилін різко зменшив страждання та смерть людей, розпочавши золоту еру антибіотиків.

У 1960-х роках вчені та дослідники зрозуміли, що наша хімічна зброя може дати осічку – хвороботворні мікроби виробили кращий захист, замінюючи та змінюючи елементи своєї ДНК, щоб покращити власне виживання.

Нерозумне використання антибіотиків у сільському господарстві, зокрема для прискорення росту худоби, і наша схильність до надмірного призначення їх людям дали мікробам більше можливостей виробити резистентність і поширювати її по всьому харчовому ланцюгу.

У 2023 році третині австралійців був призначений принаймні один протимікробний препарат. Загалом виписано понад 22,1 млн рецептів.

«Ми маємо один із найвищих показників використання антибіотиків на людину у світі», — каже Марк Бласковіч, медичний хімік з Університету Квінсленда.

Саме такі цифри хвилюють дослідників і клініцистів, оскільки надмірне використання є основним фактором, що прискорює антимікробну реакцію.

За оцінками, щороку більше ніж 1 млн людей помирають у світі від інфекції, стійкої до антимікробних препаратів. Згідно з дослідженням у медичному журналі Lancet, до 2050 року кількість смертей, пов’язаних з AMR, може перевищити 8 млн.

Для боротьби з AMR та її тягарем для глобального здоров’я потрібна нова зброя.

Коли Літгоу та його команда начерпали декілька сотень мілілітрів води з Меррі-Крік, вони шукали потужну артилерію проти загрози супербактерії. Вони підозрювали, що струмок буде домом для союзника, якого довгий час не помічали: бактеріофагів, природних убивць бактерій, унікально налаштованих на полювання та знищення мікробів.

Бактеріофаги – скорочено фаги – всюди. Це віруси, які, як і їх здобич, бувають майже в кожному куточку Землі. Вчені виявили їх глибоко в Маріанській западині, вони ховаються в тропічних лісах, у бруді стічних вод, купаються в гарячих джерелах і, так, прямо на вашій шкірі.

Їх описують як найсмертоносніших істот на планеті, і в чистих цифрах з цим важко сперечатися. За оцінками, тільки в океанах Землі бактеріофаги щодня інфікують і знищують від 20 до 40% усіх мікробів.

Як і всі віруси, бактеріофаги — це проста система білків і генетичного матеріалу, бездумний вид життя з єдиною метою — розмноження. Бактеріофаги бувають багатьох форм. Під потужними електронними мікроскопами деякі виглядають як ніжні кульбаби. Інші виглядають як інопланетяни, що висаджуються на Місяць, із квадратною 20-кутною головою та тонкими ногами.

Фаг використовує свої тонкі ніжки, щоб прикріпитися до стінки бактерії, а потім впорскує ДНК, що міститься в його голові, в мікроб. Потрапивши всередину, ДНК перетворює інфіковану бактерію на фабрику фагів; інструктуючи машину господаря створювати та збирати тисячі й тисячі копій фага. «Фаги-дитинчата» виділяють молекулу, яка розщеплює бактерію, вбиваючи її та дозволяючи новоутвореним фагам знайти іншого господаря та розпочати цикл заново.

У своєму зразку Меррі-Крік команда Літгоу виявила фага з павутинними лапами та нашийником із шипами. У лабораторних експериментах вони показали, що він здатний знищити колонії високостійкої клебсієли.

І не тільки в чудовому мельбурнському струмку знаходять союзників. Бактеріофаг, виділений зі стічних вод у Бангкоку, продемонстрував багатообіцяючу активність проти Staphylococcus aureus. У морі Південної Кореї вчені виявили pPa_SNUABM_DT01, здатний знищувати Pseudomonas aeruginosa, стійку бактерію, яка часто вражає дихальні шляхи пацієнтів із муковісцидозом.

Полювання на «п'яту лінію оборони»

Ці експедиції з пошуку нових фагів символізують всесвітнє наукове полювання, засноване на переконанні, що віруси можуть допомогти впоратися з AMR.

«Фаги, мабуть, є провідним рішенням», — каже Амене Хатамі, педіатр з інфекційних захворювань у дитячій лікарні в Вестміді та член Phage Australia, мережі дослідників і клініцистів, які професіоналізують використання фагової терапії для лікування інфекцій.

Частково це тому, що розробка нових антибіотиків значною мірою зупинилася протягом останніх 50 років. Навіть якщо досліджуються нові класи протимікробних препаратів, можуть знадобитися роки, щоб вони пройшли ретельні клінічні випробування та потрапили до пацієнтів. Здебільшого це проблема економіки.

«Фінансовий ринок нових антибіотиків просто повністю облажався», — каже Блашковіч. «Люди не можуть заробляти гроші».

Блашковіч каже, що реальність така, що фармацевтичні компанії сьогодні менш схильні інвестувати в антибіотики, оскільки віддача від них невелика порівняно з виробництвом інших ліків, наприклад, проти раку чи серцево-судинних захворювань. Наприклад, він зазначає, що найновіші ліки від раку можуть коштувати понад 400 000 доларів США, тоді як найновіші антибіотики коштують 15 000 доларів.

Навіть якщо ці нові ліки потраплять у клініку та почнуть регулярно використовуватися, вони страждають від тих самих проблем, що й старі антибіотики – зрештою мікроби вироблять новий захист від них, і дорогий процес почнеться спочатку.

Це криза в сфері сучасних інфекційних хвороб. Протимікробні засоби залишаються потужними терапевтичними препаратами. Літгоу описує їх як «першу, другу, третю і четверту лінію оборони». Але коли пацієнтів переповнює стійкий мікроб, п’ятої лінії захисту немає.

Хатамі каже, що високорезистентні інфекції все ще є рідкістю, особливо в її галузі педіатрії. Але час від часу вона стикається з випадками, які викликають у неї холодний піт, коли навіть найстійкіші антибіотики не можуть усунути інфекцію.

«Коли вони трапляються, вони жахають», — каже вона. «У будь-якого клініциста, з яким ви спілкуєтеся, були випадки, коли у нас не було абсолютно жодних варіантів».

Стеффані Стратді, епідеміолог з інфекційних захворювань із Каліфорнійського університету в Сан-Дієго, дуже добре розуміє страх перед антимікробною реакцією. Її чоловік, Том Паттерсон, захворів під час відпустки в Єгипті в 2015 році. Його стан погіршився настільки швидко, що його евакуювали спочатку в Німеччину, а потім в США. Було виявлено, що він придбав мультирезистентний штам Acinetobacter baumannii, одного з «найбільш розшукуваних» супербактерій у світі. «Лікарі були налякані», — згадує вона.

Команда лікарів використала всі антибіотики на інфекцію – всі звичайні лінії захисту виявилися неефективними. Лікарі сказали Стратді та її дочкам, що Паттерсон не виживе. Стратді та медична команда, яка лікувала Паттерсона, вирішили спробувати щось інше: фаготерапію.

Паттерсон був першим пацієнтом у США, якому ввели ін'єкцію бактеріофага, спрямованого проти його інфекції. Він одужав. Це було оголошено переломним моментом для фагової терапії в США, підкреслюючи її потенціал для лікування резистентних інфекцій. Але ідея фаготерапії виникла задовго до того, як AMR загрожувала підірвати глобальне здоров’я.

Фаги в епоху прецизійної медицини

Найвідоміша клініка бактеріофагів у світі розташована неподалік від берегів річки Кура в Тбілісі, Грузія. Це Інститут бактеріофагів, мікробіології та вірусології Джорджа Еліави, який був відкритий у 1923 році.

Хоча західний світ схилився до антибіотиків після відкриття пеніциліну в 1928 році, а Друга світова війна затвердила антибіотики як ліки номер один проти інфекційних захворювань, у таких місцях, як Грузія, Польща, Україна та інших колишніх радянських державах, фаги залишалися багатообіцяючою альтернативою. Вони були дешевими у виробництві та здавалися ефективними, хоча відсутність надійних клінічних випробувань і погане розуміння ефективності завадили більш широкому застосуванню.

Лише в останнє десятиліття фагова терапія відродилася в усьому світі, в основному як відповідь на виклик AMR.

На думку тих, хто виступає за використання фагів, таке лікування має переваги порівняно з традиційними антибіотиками. По-перше, вони діють тільки на бактерії і не атакують клітини людини. Це також означає, що вони не так руйнують наш мікробіом — сукупність мікробів, які живуть усередині нас і на нас — як антибіотики. Вони також здатні проникати через деякі більш стійкі бактеріальні засоби захисту, такі як біоплівки. Антибіотики із цим мають проблеми.

І хоча стійкість до фагів розвивається природним шляхом у боротьбі за виживання між видами, це можна вирішити легше, ніж стійкість до антибіотиків.

«Переваги фагів включають їхню здатність адаптуватися та долати ці механізми стійкості бактерій», — каже Люсі Фурфаро, мікробіолог з Університету Західної Австралії, яка вивчає терапію бактеріофагами. Вона також зазначає, що з’являються докази того, що фаги можуть повторно сенсибілізувати мікроби до антибіотиків. «Щоб стати стійким до фага, він мутував і знову став чутливим до антибіотиків», — пояснює Фурфаро.

У Грузії коктейлі фагів проти резистентних штамів бактерій, таких як Staphylococcus aureus і E coli, можна купити без рецепта. Також там проводять внутрішньовенну терапію фагами як у вигляді коктейлів із сумішшю різних фагів, так і індивідуальних препаратів окремих фагів, націлених на інфекції, які важко лікувати. 

Незважаючи на те, що фагова терапія є звичайною справою в цих місцях, жодна з них не була схвалена для використання в США, ЄС, Великобританії чи Австралії. Вони все ще вважаються експериментальними методами лікування, які надаються пацієнтам лише в межах національних рамок для милосердного використання. Наприклад, в Австралії доступ до фагової терапії можна надати як крайній засіб лікування через спеціальну схему доступу Управління терапевтичними товарами. Подібні регуляторні рамки існують у Франції, Великобританії та США.

Існують докази, переважно з Грузії, що фаги безпечні та можуть бути ефективними для очищення від резистентних інфекцій, але скласти курс на широкодоступні терапевтичні засоби досить важко через нормативні перешкоди та відсутність стандартизації в тестуванні, що ускладнює висновки про ефективність.

«На жаль, більшість фагової терапії, історично склалося, була чимось на кшталт ковшової хімії», — каже Хатамі. «Ми намагаємося перенести фаги з початку 1900-х років у нинішнє століття, де наші пацієнти очікують високоточної та якісної медицини».

Сьогодні, враховуючи загрозу антимікробної терапії для громадського здоров’я, по всьому світу проводяться понад 90 клінічних випробувань для встановлення безпеки та ефективності фагової терапії. Вони оцінюють пацієнтів із хронічними ІСШ, муковісцидозом, інфекціями діабетичної стопи та бактеріємією, спричиненою різноманітними мультирезистентними збудниками.

В Австралії Хатамі проводить унікальне дослідження, відоме як дослідження Stamp, метою якого є стандартизація способу застосування фагової терапії.

Stamp не перевіряє, чи може фаг X знищити бактерію Y. Він створений для моніторингу того, як фаги, індивідуальні для кожного пацієнта, взаємодіють з організмом після їх введення, як швидко організм очищає їх, імунні відповіді, зміни в мікробіомі та оптимальні стратегії дозування, щоб зрозуміти, як найкраще використовувати фаготерапію. Перший пацієнт у дослідженні був пролікований у квітні 2022 року.

«Ми підходимо до 30-го пацієнта, де ми зробимо проміжні аналізи», — каже Хатамі. Вона сподівається залучити близько 50 пацієнтів, але каже, що до цього часу команда зможе відповісти на більшість питань щодо стандартизації та моніторингу. Незважаючи на це, Stamp продовжуватиме приймати нові випадки, оскільки це забезпечує шлях доступу для пацієнтів із інфекціями, які важко лікувати.

Глобальна боротьба

Фагова терапія ще не зовсім готова до прайму, але її добросовісність часто афішували заголовками, які стверджували, що це надзвичайно потужний спосіб протистояти лиху антимікробної резистентності. 

Дослідники та клініцисти, які працюють у цій галузі, більш тонкі у своїх прогнозах. Вони одностайні у своїх поглядах, що бактеріофаги, ймовірно, не є єдиним рятівником, а скоріше суттєвим інструментом для підтримки наших зусиль у боротьбі з хворобами.

«Мені важко уявити, як їх можна розвинути, щоб вони стали передовою терапією», — каже Бласковіч з Університету Квінсленда.

Літгоу, біохімік із Монаша, який відкрив бактеріофаг Меррі-Крік, вважає, що найкраща стратегія боротьби з AMR є найскладнішою: запобігти зараженню людей. «Це, мабуть, єдиний спосіб, за допомогою якого ми побачимо, що кількість людей, які вмирають від резистентних інфекцій, знизиться», — каже він.

Дослідники вказують на неймовірний успіх стратегій вакцинації в усьому світі як заходу охорони здоров’я, який уповільнює зростаючу хвилю резистентності. Було показано, що вакцини прямо чи опосередковано зменшують поширення антимікробних інфекцій, оскільки вони одночасно зменшують використання антимікробних препаратів і обмежують здатність до поширення резистентності. Наприклад, численні дослідження показали, що вакцинація проти грипу скорочує призначення антибіотиків.

Розробка вакцин проти резистентних мікробів також може запобігти AMR. Дослідження ВООЗ, опубліковане в липні 2023 року, запропонувало вакцини проти інфекцій, пов’язаних із антимікробною реакцією, таких як Klebsiella, і проти туберкульозу, викликаного Mycobacterium, можуть допомогти запобігти понад півмільйону смертей. Воно показало, що дві третини цих смертей можна було б запобігти в Африці та Південно-Східній Азії, де тягар AMR найбільший.

Такі місця, як Африка на південь від Сахари та Південна Азія, піддаються високому ризику появи та поширенню стійких до антимікробних препаратів захворювань, оскільки вони містять багато країн із низьким і середнім рівнем доходу, а також неналежні умови проживання, які можуть прискорити здатність стійких організмів до виникнення. У багатьох країнах регіону також відсутні розроблені програми контролю, а невідповідне використання антибіотиків є високим, особливо в Центральній Азії.

«Нам потрібно вирішити цю проблему в глобальному масштабі», — каже Хатамі. «Як показав нам Covid, мікроорганізми не розуміють кордонів».

Це може здатися непереборною проблемою, особливо тому, що кліматична криза та екстремальні погодні явища створюють все більше можливостей для появи та поширення антимікробної резистентності.

Але є місце для оптимізму. Хатамі має надію, коли розмірковує про майбутнє. «Люди досить витривалі та досить винахідливі», — каже вона.

Джерело: https://www.theguardian.com/australia-news/2025/jan/13/bacteriophage-deadliest-being-on-planet-earth-antimicrobial-resistance-superbugs