Завантаження...

Доставка ліків кур'єром та службою доставки «Нова Пошта». Приймання замовлень за телефоном 0-800-307-407

Навіщо бактеріофагам потрібні ад’юванти?

 

Ад'ювант – речовина, яку додають до лікарських засобів або вакцин з метою пришвидшення та підсилення дії основного компонента. Використання ад’ювантів для бактеріофагів має посилювати їхню антимікробну дію і/або блокувати розвиток стійкості до них бактерій-мішеней. На сьогодні проблема застосування ад’ювантів для фагів залишається мало дослідженою

Найліпше, мабуть, вивчено можливості комбінування фагопрепаратів з антибіотиками, що забезпечує синергічний антимікробний ефект. Виявлено, що антибіотики можуть посилювати реплікацію фагів. Наприклад, субінгібуючі концентрації цефалоспоринів збільшують в 7 разів продукцію фагів у клітинах кишкової палички [1]. А в заражених фагами бактеріях Burkholderia cenocepacia утворюється більше фагових частинок у присутності субінгібуючих концентрації меропенему, ципрофлоксацину і тетрацикліну [2]. Cубінгібуючі концентрації тетрацикліну забезпечують кластеризацію бактеріальних клітин та мінімізують їх переміщення в різні боки, що допомагає фагам знайти та уразити більше бактерій [2]. Цікаво, що посилена реплікація фагів спостерігається також у випадках, коли бактерії стійки до антибіотика, що застосовується [2]. Комбінація фагів із субінгібуючими концентраціями ципрофлоксацину і меропенему пригнічувала ріст стійких до фагів мутантів в дослідах на моделі ендокардиту у тварин і таким чином поліпшувала результати фаготерапії [3].

Комбінація фагопрепаратів з антибіотиками надає нові можливості щодо подолання резистентності бактерій до перших або других. Так, деякі фаги інфікують грамнегативні бактерії, приєднуючись до білка TolC на їх поверхні, який є компонентом ефлюксної помпи – ферменту, що виводить ліки із клітини і таким чином забезпечує стійкість бактерії до них. Якщо TolC є мутантним, фаг вже не може проникнути в бактерію, проте ця мутація відновлює чутливість бактерії до антибіотиків [4]. Схожим чином, фаг  OMKO1 інфікує P. aeruginosa шляхом взаємодії з ефлюксною помпою MexAB/MexXY. Наявність мутацій в білках помпи порушує здатність фага інфікувати бактерію, але остання стає чутливою до ципрофлоксацину [5].

Також ад’юванти використовують для посилення ефекту бактеріофагів у біоплівках, які, як відомо, є важливою перепоною у лікуванні бактеріальних інфекцій. Незважаючи на те, що фаги мають здатність руйнувати біоплівки, має сенс посилити цю дію. В якості ад’ювантів до фагів може бути використана ДНК, що руйнує позаклітинну ДНК бактерій, яка грає важливу роль в агрегації останніх та взаємодії біоплівок із лейкоцитами під час розвитку запальної відповіді [6]. Спирти, такі як ксилітол, сорбітол та еритрітол, також можуть працювати ад’ювантами для фагів – вони проникають у біоплівки, де накопичуються у вигляді токсичних неметаболізуємих фосфатів і таким чином інгібують ріст бактерій [7].

Значного ефекту у знищенні бактерій у біоплівках вдається досягти комбінацією фагів та антибіотиків. Також додавання фагів до антибіотиків дозволяє знизити ефективну дозу останніх [8,9].

З іншого боку, між фагами та антибіотиками можливі антагоністичні відносини. Так, хінолони в одному дослідженні демонстрували синергічну дію з бактеріофагами, а в іншому – антагоністичну [5,10]. Відомо також, що високі дози антибіотиків можуть перешкоджати розмноженню бактеріофагів [8]. Особливо часто такі проблеми трапляються під час застосування антибіотиків, що блокують біосинтез білка у бактеріях [11].

З клінічної точки зору застосування комбінацій бактеріофагів з антибіотиками може подовжити життя наявних сьогодні антимікробних засобів, а також прискорити розвиток фаготерапії. На жаль, в більшості випадків механізми синергічної дії антибіотиків та бактеріофагів залишаються невідомими. Отже попереду випробування – як на тваринах, так і в клініці.

Джерело: Luong T, Salabarria A-Ch, Roach DR. Phage Therapy in the Resistance Era: Where Do We Stand and Where Are We Going? Clinical Therapeutics, 31 August 2020. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2020.07.014

Література

1. A.M. Comeau, F. Tetart, S.N. Trojet, M.F. Prere, H.M. Krisch. Phage-Antibiotic Synergy (PAS): beta-lactam and quinolone antibiotics stimulate virulent phage growth. PLoS One, 2 (2007), p. e799

2. F. Kamal, J.J. Dennis. Burkholderia cepacia complex phage-antibiotic synergy (PAS): antibiotics stimulate lytic phage activity. Appl Environ Microbiol, 81 (2015), pp. 1132-1138

3. F. Oechslin, P. Piccardi, S. Mancini, et al. Synergistic interaction between phage therapy and antibiotics clears Pseudomonas aeruginosa infection in endocarditis and reduces virulence. J Infect Dis, 215 (2017), pp. 703-712

4. G.J. German, R. Misra. The TolC protein of Escherichia coli serves as a cell-surface receptor for the newly characterized TLS bacteriophage. J Mol Biol, 308 (2001), pp. 579-585

5. B.K. Chan, M. Sistrom, J.E. Wertz, K.E. Kortright, D. Narayan, P.E. Turner. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep, 6 (2016), p. 26717

6. D. Harper, H. Parracho, J. Walker, et al. Bacteriophages and biofilms. Antibiotics, 3 (2014), pp. 270-284

7. S. Chhibber, S. Bansal, S. Kaur. Disrupting the mixed-species biofilm of Klebsiella pneumoniae B5055 and Pseudomonas aeruginosa PAO using bacteriophages alone or in combination with xylitol. Microbiol, 161 (2015), pp. 1369-1377

8. J. Dickey, V. Perrot. Adjunct phage treatment enhances the effectiveness of low antibiotic concentration against Staphylococcus aureus biofilms in vitro. PLoS One, 14 (2019), Article e0209390.

9. E.M. Ryan, M.Y. Alkawareek, R.F. Donnelly, B.F. Gilmore. Synergistic phage-antibiotic combinations for the control of Escherichia coli biofilms in vitro. FEMS Immunol Med Microbiol, 65 (2012), pp. 395-398

10. P. Knezevic, S. Curcin, V. Aleksic, M. Petrusic, L. Vlaski. Phage-antibiotic synergism: a possible approach to combatting Pseudomonas aeruginosa. Res Microbiol, 164 (2013), pp. 55-60

11. E. Akturk, H. Oliveira, S.B. Santos, et al. Synergistic action of phage and antibiotics: parameters to enhance the killing efficacy against mono and dual-species biofilms. Antibiotics, 8 (2019), p. 103