Завантаження...

Доставка ліків кур'єром та службою доставки «Нова Пошта». Приймання замовлень за телефоном 0-800-307-407

Комбінація фагів і антибіотиків: які переваги?

 

Бактеріофаги (фаги) мають низку переваг перед антибіотиками. Це, по-перше, висока специфічність фагів, яка забезпечує знищення лише бактерій-мішеней та збереження корисної мікробіоти організма-господаря. По-друге, це саморегулювання чисельності фагів у залежності від наявності бактерій-мішеней: зменшення кількості бактерій-мішеней внаслідок фаготерапії веде до гальмування розмноження фагів та їх поступової елімінації слідом за бактеріями. По-третє, фаги здатні змінюватися не гірше за бактерії, отже можуть адаптуватися та вражати бактерії, які раніше були до них нечутливими.

Читайте також: Антибіотики та бактеріофаги: разом сильніші?

Хоча на сьогодні масове використання фагів як монотерапії при тяжких інфекціях з різних причин неможливе (в першу чергу, через відсутність даних великих контрольованих клінічних випробувань), але на сьогодні відомо, що їх використання разом з антибіотиками може значно підвищити ефективність лікування. Наведемо кілька ключових моментів, які пояснюють цей феномен.

Бактеріофаги та антибіотики можуть демонструвати синергію, яка проявляється зокрема у зниженні мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) – найменшої концентрації антиінфекційного препарату, що запобігає росту мікроорганізмів. Синергію фагів та антибіотиків першим описав Comeau et al. (2007), який знайшов, що сублетальні концентрації антибіотиків можуть стимулювати продукцію вірулентних фагів. Він вивчав активність фагу fMFP проти Escherichia coli (штам MFP) в присутності та за відсутності антибіотику цефотаксиму. Виявилося, що цефотаксим у концентрації 50 нг/мл посилює дію фагів. В іншому дослідженні Oechslin et al. (2017) розглядали взаємодію фагового коктейлю та низки антибіотиків при використанні проти Pseudomonas aeruginosa. Комплексний вплив меропонему, ципрофлоксацину та фагового коктейлю забезпечив зниження росту бактерій, яке значно перевищувало таке при монотерапії антибіотиками або фагами.

Біоплівки – полісахаридні матриці, які бактерії утворюють для захисту від дії антимікробних засобів та імунних факторів. Фаги виділяють ферменти, такі як деполімерази та ендолізини, які можуть руйнувати біоплівки. Аналіз in vitro біоплівок, утворених P. aeruginosa, показав, що найвищу активність проти збудника має комбінація фагів та антибіотиків (Chaudhry et al., 2017).

Читайте також: Бактеріофаги проти біоплівок при хронічних ранах

Зниження чутливості бактерії до одного агенту (фагу) може відновити її чутливість до іншого (антибіотика). Справа в тому, що в присутності фагів спостерігається певна селекція в культурі бактерій: перевагу отримують ті, які змогли сформувати стійкість до фагів присутніх у середовищі. Але часто буває, що мутація, яка надає стійкості до фага одночасно робить бактерію більш чутливою (або відновлює втрачену раніше чутливість) до того чи іншого антибіотика (Chan et al., 2016). Ho et al. (2018) наводить приклад такого феномену, коли мутація epaR призводила до зниження чутливості бактерії Enterococcus faecalis (OG1RF) до бактеріофагу та посилення чутливості до антибіотику даптоміцину.

Клінічні випадки синергії антибіотиків та фагів також були описані. Зокрема Schooley et al. (2017) вилікували у 68-річного пацієнта некротизуючий панкреатит, спричинений мультирезистентним Acinetobacter baumannii, шляхом в/в ін’єкції та внутрішньопорожнинного введення двох специфічних до збудника фагових коктейлів та антибіотика моноцикліну. Всі застосовані до цього схеми антибіотикотерапії були неефективними.

Представлено результати рандомізованих плацебоконтрольованих клінічних випробувань ІІ фази, згідно з якими у пацієнтів з бактеріємією Staphylococcus aureus комбінація антибіотиків (стандартна терапія) з фаговими ендолізинами забезпечувала ліпшу відповідь, ніж антибіотики та ендолізини окремо (Fowler et al., 2019).

Додавання бактеріофагів до стандартної терапії бактеріальних захворювань має багато переваг, але низку питань ще залишається з’ясувати, зокрема визначити оптимальні схеми комбінованого лікування, тривалість лікування, відтермінований вплив на стійкість бактерій до антибіотиків тощо.

Література

Chan BK, Sistrom M, Wertz JE, Kortright KE, Narayan D, Turner PE. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep. 2016;6:26717. doi: 10.1038/srep26717.

Chaudhry WN, Concepción-Acevedo J, Park T, Andleeb S, Bull JJ, Levin BR. Synergy and order effects of antibiotics and phages in killing Pseudomonas aeruginosa biofilms. PLoS One. 2017;12(1):e0168615. doi: 10.1371/journal.pone.0168615.

Comeau AM, Tétart F, Trojet SN, Prère MF, Krisch HM. Phage-antibiotic synergy (PAS): beta-lactam and quinolone antibiotics stimulate virulent phage growth. PLoS One. 2007;2(8):e799. doi: 10.1371/journal.pone.0000799.

Fowler VG, Das A, Lipka J, Schuch R, Cassino C. Exebacase (Lysin CF-301) improved clinical responder rates in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia including endocarditis compared to standard-of-care antibiotics alone in a first-in-patient phase 2 study. Presented at: 29th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 13-16, 2019; Amsterdam, Netherlands. Presentation L0012

Ho K, Huo W, Pas S, Dao R, Palmer KL. Loss-of-function mutations in epaR confer resistance to fNPV1 infection in Enterococcus faecalis OG1RF. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(10):e00758-18. doi: 10.1128/AAC.00758-18.

Oechslin F, Piccardi P, Mancini S, et al. Synergistic interaction between phage therapy and antibiotics clears Pseudomonas aeruginosa infection in endocarditis and reduces virulence. J Infect Dis. 2017;215(5):703-712. doi: 10.1093/infdis/jiw632.

Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Development and use of personalized bacteriophage-based therapeutic cocktails to treat a patient with disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(10):e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17.