Висока специфічність бактеріофагів щодо бактерій-мішеней є їх перевагою перед антибіотиками (фаги не впливають на корисні бактерії в організмі людини), але одночасно створює проблеми. По-перше, фаги, специфічні до певного штаму збудника ще треба знайти, а це потребує часу та зусиль, а по-друге, часто для лікування тієї чи іншої інфекції доводиться застосовувати суміш з кількох або багатьох фагів, щоб точно «влучити» в наявну мішень. Наразі фаги для фаготерапії мають бути заздалегідь виділені із природного середовища та протестовані на специфічність, а їх геном має бути просеквенований, щоб пересвідчитися в безпечності фагів.

Дослідники з Інституту продуктів, харчування та здоров’я (IFNH) в Цюриху (Швейцарія) генетично перепрограмували* фаги таким чином, щоб ті впізнавали та атакували ширше коло бактеріальних штамів, ніж їх дикі предки.

У основи хвоста, на базальній пластинці, бактеріофаги мають спеціалізований білок, який впізнає специфічні рецептори на клітинній стінці бактерії-мішені. За допомогою рентгеноструктурного аналізу вчені вивчили просторову структуру цього рецептор-зв’язуючого білка фага, специфічного проти одного штаму бактерії Listeria monocytogenes (бактерії, що часто є причиною харчових отруєнь). Потім, використовуючи фрагменти рецептор-зв’язуючих білків інших фагів, вони змоделювали нові функціональні молекули, і шляхом генетичної модифікації створили синтетичні фаги, що розпізнавали та знищували широке коло різних штамів L. monocytogenes. Геноми цих фагів були ідентичними за виключення гена рецептор-зв’язуючого білка.

Коктейль із таких фагових варіантів може бути використана для лікування пацієнтів – він може знищувати велику кількість різних штамів лістерій. Із синтетичних фагів зробити такий коктейль набагато легше, ніж із природних, адже вони можуть бути відносно легко адаптовані до конкретного збудника.

Дослідники зазначають, що їх синтетичні фаги можна також використовувати як зонди для пошуку певних молекулярних структур, а також виявлення патогенних штамів в змішаних бактеріальних популяціях. Вони планують також створення синтетичних фагів, здатних знищувати інші патогени, в першу чергу ті, які часто є стійкими до антибіотиків (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae та Enterococcus species).

Генетично модифіковані фаги застосовувалися в медичній практиці поки лише один раз, у 15-річної пацієнтки з муковісцидозом після трансплантації легень розвилася тяжка інфекція, спричинена мікобактеріями. Тоді лікування було успішним, але технологія потребує подальших випробувань.

Ще один варіант адаптації специфічності фагів до клінічних потреб нещодавно запропонували дослідники із Масачусетського технологічного інституту. Вони вносили мутації у білок, з якого побудовані нитки на кінці відростку фага та створили величезну бібліотеку різних варіантів бактеріофагів, кожен з яких потенційно може розпізнавати рецептори на поверхні різних штамів E. coli.

* Dunne M., Rupf B, Tala M et al. Reprogramming Bacteriophage Host Range through Structure-Guided Design of Chimeric Receptor Binding Proteins // Cell Reports, 2019, 29(5): 1336-1350.E4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.09.062