Застосування бактеріофагів для лікування інфекцій, стійких до антибіотиків, стає все більш звичною процедурою. Тривають клінічні випробування фаготерапії при різних захворюваннях, і на сьогодні вже маємо докази безпечності використання вірусів бактерій у клінічній практиці. Одночасно з’являється все більше даних щодо взаємодії бактеріофагів не лише з бактеріями-господарями, а й з імунною системою макроорганізму (людини або іншого ссавця). Вивчення механізмів такої взаємодії може стати основою для створення нових протизапальних та імуномоделюючих агентів. Особливостям взаємодії різних бактеріофагів з імунною системою ссавців привчено огляд A. Górski та співав., опублікований у вересні в журналі Future Microbiology*.

Ще в 2006 р. автори огляду висунули гіпотезу, що фаги із кишечника людини можуть мігрувати в кров, лімфу та органи, модулюючи протизапальні ефекти та впливаючи на імунологічну толерантність та імунний гомеостаз. Ця гіпотеза пізніше була підтверджена, більше того, з’ясувалося, що в нормі у кожної людини щоденно більше 30 млрд. фагових частинок проходять через клітини кишечного епітелію (трансцитоз) і з кров’ю та лімфою поширюються організмом. Виявилося також, що фаги шляхом ендоцитозу можуть потрапляти і в інші клітини людського організму, зокрема в клітини імунної системи. Серед принципових питань, які слід з’ясувати: чи є специфічним вплив фагів на імунну систему? Якщо фаги високоспецифічні щодо взаємодії з бактеріями, то, можливо, імунні реакції, які вони викликають не є універсальними, а також специфічні для різних видів/штамів фагів.

Читайте також: Синергізм між імунною системою та бактеріофагами при лікуванні гострих інфекцій дихальних шляхів

Вважається, що білки фагового капсиду (оболонки) можуть відповідати за функції, не пов’язані із взаємодією з бактеріями. Ці білки відрізняються імуногенністю та, відповідно, спричиняють продукцію різних антитіл, яка зокрема залежить від шляху введення фагів. Навіть різні штами гомологічних фагів, специфічних до однієї бактерії можуть експресувати різні білки, які надають фагу різних властивостей. Наприклад, мутантний фаг Т4 (НАР1) з нефункціональним білком Нос більш чутливий до знищення клітинами Купфера (макрофагами печінки) та швидше елімінується з організму, ніж немутантний штам.

Є дані, що дія фагів на імунну систему може залежати від їх специфічності. Так, вивчення фагів, специфічних проти Staphylococcus та Pseudomonas, показало, що, хоча вони обидва схожим чином впливають на мононуклеарні клітини периферичної крові (посилюють синтез протизапального антагоніста рецептора цитокіну IL-1 та супресора цитокінових сигналів 3), інші їхні ефекти відрізняються. Зокрема, всі фаги, специфічні до Pseudomonas, індукують синтез протизапального цитокіну IL-10, тоді як для стафілококових фагів це не властиво. Нитчастий фаг Pf, специфічний проти Pseudomonas, інгібує продукцію фактора некрозу пухлин та фагоцитоз, тоді як нитчастий фаг Fol, специфічний проти Escherichia coli, такого ефекту не має.

Читайте також: Бактеріофаги в лікуванні автоімунних захворювань печінки

Імуномодулюючі та протизапальні ефекти фагів можуть також залежати від тканини, що було продемонстровано в численних дослідах in vitro на різних культурах клітин.

Як вже згадувалося, фаги можуть проникати всередину клітин ссавців, зокрема в дендритні клітини, моноцити та В-лімфоцити. Автори огляду нещодавно описали стимуляцію бактеріофагом в клітинах ссавців гену Hsp72, що кодує клітинний шаперон. Це може бути механізмом захисту клітин, в які або через які проникає фаг, від пошкоджень, які він може спричинити. Відомо також, що Hsp72 знижує проліферацію Т-клітин та секрецію цитокінів, отже цей білок може служити імуномодулятором. Раніше було показано, що Hsp72 пригнічує розвиток експериментального артриту у мишей, а пізніше автори огляду встановили, що такий самий ефект мають і фаги. Отже, можна припустити, що фаг-залежна індукція шаперону Hsp72 принаймні частково відповідальна за інгібування патологічних імунних реакцій.

Знання щодо впливу фагів на імунну систему ссавців, звичайно, потребують розширення, але вже сьогодні перспективним представляється використання цих властивостей фагів з лікувальною  метою. Можливо, колись фаги для проведення фаготерапії добиратимуться не лише за ознакою специфічності проти конкретної бактерії, а й за певним типом імунної відповіді, яку вони викликають. Це особливо актуально для пацієнтів з імунодефіцитами, автоімунними захворюваннями, пацієнтів після аллотрансплантацій та ін., які потребують імуностимуляції або імуносупресії.

Читайте також: Фаготерапія: не тільки проти бактерій

* Andrzej Górski, Ryszard Międzybrodzki, Ewa Jończyk-Matysiak, Maciej Żaczek, and Jan Borysowski. Phage-specific diverse effects of bacterial viruses on the immune system // Future Microbiol., 2019, 14(14): 1171–1174. doi: 10.2217/fmb-2019-0222