Бактеріофаги у лікуванні хронічного риносинуситу стійкого до терапії
У журналі Antibiotics опубліковано огляд*, присвячений перспективам та проблемним аспектам застосування бактеріофагів у пацієнтів зі стійким до лікування хронічним риносинуситом. Зокрема в огляді наведено результати доклінічних та клінічних досліджень у цій сфері
Хронічний риносинусит – поширене захворювання, на яке страждає приблизно кожен десятий європеєць. В частині випадків хронічний риносинусит не піддається ані медикаментозному, ані хірургічному втручанню, що значно погіршує фізичний, соціальний та емоційний стан пацієнтів та збільшує навантаження на систему охорони здоров’я. У патогенезі стійкого до лікування хронічного риносинуситу грають роль біоплівки та порушення мікробної екології слизової верхніх дихальних шляхів, спричинені бактеріями Staphylococcus aureus і Pseudomonas aeruginosa.
В огляді в журналі Antibiotics бельгійські дослідники підсумували результати доклінічних та клінічних досліджень ефективності фагопрепаратів, зокрема ферментів бактеріофагів, у знищенні бактерій, виділених у пацієнтів з хронічним риносинуситом, на тваринних моделях або у терапії таких пацієнтів.
Таблиця 1. Дослідження in vitro ефективності фагів або фагових ферментів щодо бактерій, виділених у пацієнтів зі стійким до лікування хронічним риносинуситом
|
Автор (рік) |
Штами, виділені зі слизової синусів |
К-ть паці-єнтів |
Фаги |
Чутли-вість до фагів |
Ефективність |
|
Drilling A. et al. (2014) |
S. aureus |
66 |
CT-SA, коктейль |
94% 90% |
Зниження маси біоплівок: 80% після застосування CT-SA |
|
Drilling A. et al. (2016) |
S. aureus |
Не визначали |
P128, фаговий фермент, що гідролізує клітинну стінку бактерії |
Не визначали |
Зниження маси біоплівок: 95.5% |
|
Fong S. et al. (2017) |
P. aeruginosa |
47 |
Pa193, монопрепарат |
73% |
Значне зниження маси біоплівок після застосування CT-PA, Pa222 і Pa223 |
|
Drilling A. et al. (2017) |
S. aureus |
61 |
P68, монопрепарат |
74% |
Не визначали |
|
Bachert C. et al. (2018) |
S. aureus |
9 |
ISP, монопрепарат |
Не визначали |
Зниження рівня IL-5 через 24 і 72 год, немає значних выдмынностей, порівнюючи з антибіотиками |
|
Zhang G. et al. (2018) |
S. aureus |
65 |
Sa83, монопрепарат |
69% |
Не визначали |
|
Szaleniec J. et al. (2019) |
S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, H. influenza |
50 |
Фаг із колекції Biophage Pharma |
80% |
Не визначали |
|
Ooi M. et al. (2019) |
S. aureus |
15 |
AB-SA01, коктейль |
80% |
Не визначали |
Таблиця 2. Дослідження на тваринах безпечності та ефективності фагів або фагових ферментів у лікуванні хронічного риносинуситу
|
Автор (рік) |
Патоген |
Тварина + метод нанесення |
К-ть тварин у досліді |
Фаг/препарат |
Безпечність |
Ефективність |
|
Fenton M. et al. (2010) |
S. aureus |
Миша, інтраназальна інстиляція |
14 |
Фаговий лізин CHAPk із фага K |
Не визначали |
Зменшення кіл-ті клітин S. aureus на 2 порядки через 1 год після нанесення |
|
Drilling A. et al. (2014) |
S. aureus |
Вівця, зрошування фронтальних синусів через міні-трефінації |
27 |
CT-SA |
Відсутні гістологічні зміни слизової фронтальних синусів |
Значне зниження маси біоплівок |
|
Drilling A. et al. (2017) |
S. aureus |
Вівця, зрошування фронтальних синусів через міні-трефінації |
21 |
NOV012 |
Відсутні гістологічні зміни слизової фронтальних синусів |
Не визначали |
|
Fong S. et al. (2019) |
P. aeruginosa |
Вівця, зрошування фронтальних синусів через міні-трефінації |
32 |
CT-PA |
Відсутні гістологічні зміни слизової фронтальних синусів |
Значне зниження маси біоплівок |
Таблиця 3. Огляд клінічних досліджень безпечності та ефективності фагів або фагових ферментів у лікуванні хронічного риносинуситу (ХР), стійкого до терапії
|
Автор (рік) |
Тип дос-ня |
К-ть пацієнтів |
Патоген |
Режим терапії |
Фаги |
Безпечність |
Ефективність |
|
Mills E. et al. |
Обсерваційне |
ХР, стійкий до терапії (n = 60) |
S. aureus |
Небулайзер (назальний душ) |
Фаговий лізат A-1 і B-7 |
Про побічні ефекти повідомлення відсутні |
Клінічне покращення: |
|
Weber-Dabrowska et al. (2000) |
Обсерваційне |
Гнойний синусит (n = 46) |
S. aureus, E. coli, Klebsiella, Proteus, P. aeruginosa та ін. |
Краплі пероральні або інтраназально |
Специфічні фаги із колекції |
Не визначали |
Клінічне покращення: |
|
McCallin S. et al. (2018) |
Обсерваційне |
Здорові носії (n = 21) |
S. aureus |
Застосування перорально (n = 10) або назально (n = 11) |
Монопрепарат антистафілококового фага (n = 21), коктейль Піофаг |
Повідомлення про побічні ефекти відсутні після назальної терапії; слабкі побічні ефекти (блювання, рідкі випорожнення, підвищення кислотності шлункового соку, слабкий біль у животі, субфебрилітет) у 4 учасників після пероральної терапії. Зміни показників крові відсутні |
Не визначали |
|
Kryukov A. et al. (2019) |
Рандомізоване контрольоване |
Гострий синусит |
S. pneumoniae, S. aureus, H. influenza, гемолітичністрептококи та ін. |
Періопераційне промивання з наступним застосуванням перорально (n = 38); цефалоспорини другого покоління (n = 20) |
Полівалентний Піофаг |
Про побічні ефекти повідомлення відсутні |
Клінічне покращення: відсутні значні відмінності між двома групами через 10 днів лікування |
|
Ooi M. et al. (2019) |
Обсерваційне |
ХР, стійки до терапії (n = 9) |
S. aureus |
Інтраназальна високооб’ємна іригація |
AB-SA01, коктейль |
Слабкі побічні (діарея, носові кровотечі, біль у носоглотці, кашель) ефекти у 3 учасників, всі минули після закінчення лікування. Відсутні зміни в основних показниках життєдіяльності, показниках крові |
Поліпшення показників за шкалою Лунда-Кеннеді у всіх пацієнтів. Зниження бактеріального навантаження: 100%. |
|
Lusiak M. et al. (2020) |
Обсерваційне |
ХР, стійкий до терапії (n = 25) |
S. aureus, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, E. coli та ін. |
Застосування назально (n = 4) або назально + перорально (n = 21) |
Специфічний фаг із колекції |
Не визначали |
Клінічна відповідь: |
Автори відзначають необхідність подальших, більш масштабних клінічних досліджень фаготерапії стійкого до терапії хронічного риносинуситу. Водночас, вони вказують на регуляторні проблеми, що гальмують такі дослідження, а саме можливість застосування у Західній Європі і США фагів лише як терапії «останньої надії», тобто, коли всі інші методи лікування виявилися неефективними.
У Бельгії у 2019 році було дозволено використання індивідуально виготовлених фагопрепаратів для лікування бактеріальних інфекцій, що важко піддаються терапії. В медичних закладах Бельгії створено спеціальні мультидисциплінарні комісії, що вирішують, які пацієнти матимуть користь від фаготерапії. Для кожного випадку шукають активний фаг, який застосовують за стандартними протоколами.
У висновку автори зазначають, що штами бактерій, виділені у пацієнтів зі стійким до лікування хронічним риносинуситом, у більшості випадків є чутливими до бактеріофагів, незалежно від чутливості до антибіотиків. Крім того. фаги здатні зменшувати масу біоплівок, які продукують S. aureus і P. aeruginosa у цих пацієнтів. І системне, і інтраназальне застосування фагів загалом є безпечним та не викликає серйозних побічних ефектів. Тож, справа за клінічними дослідженнями високого рівня доказовості.
Всі літературні джерела, згадані вище, наявні у списку літератури огляду S. Uyttebroek та співавт., 2021*.
* Uyttebroek S, Onsea J, Metsemakers W-J, Dupont L et al. The Potential Role of Bacteriophages in the Treatment of Recalcitrant Chronic Rhinosinusitis. Antibiotics 2021, 10, 675. https://doi.org/10.3390/antibiotics10060675