Миру немногое известно о терапевтическом применении бактериофагов в Южной Америке. Чтобы исправить ситуацию, журнал The Lancet опубликовал большой обзор,  посвященный истории фаготерапии в Бразилии, расцвет которой пришелся на «золотой век» бактериофагов во всем мире - 1920-е. Появление антибиотиков привело к длительному забвению фагов западным миром, но из-за распространения антибиотикорезистентности интерес к вирусам бактерий в последние 20 лет вновь возрос

Расцвет фаготерапии в Бразилии тесно связан с именем доктора Хосе да Коста Круз (José da Costa Cruz) и институтом Освальдо Круз - важным центром медико-биологических исследований, расположенным в Рио-де-Жанейро - тогдашней столице бразильской республики.

Первая научная публикация, упоминающая бактериофагов, появилась в Бразилии в 1921, а спустя два года увидели свет результаты экспериментов по клиническому применению пероральных фаговых препаратов при бациллярной дизентерии (шигеллезе). В течение года Круз и его сотрудники продолжали испытания, а уже в 1924 Институт выпустил и распространил среди бразильских врачей 10 тыс. флаконов фагопрепарата против дизентерии. Из разных городов начали поступать положительные отзывы и сообщения об эффективности лечения дизентерии бактериофагами, врачи писали, что при применении фагопрепарата симптомы исчезают через несколько часов, а через 2 суток наступает выздоровление. Бактериофаги, в частности, массово применялись в лечении дизентерии у солдат, привлеченных к подавлению революции в Сан-Пауло в 1924. После таких полевых испытаний, на самом деле первых столь масштабных испытаний фаготерапии в мире, Институт Освальдо Круз официально рекомендовал применение фагов при бациллярной дизентерии и начал предоставлять по запросу фагопрепарат, который получил название Bacteriofagina disenterica.

В 1923 фаготерапия уже была хорошо известна бразильскому медицинскому сообществу. Так, в это время еще один энтузиаст фаготерапии Нельсон Барбоса (Nelson Barbosa) описал три случая лечения фагами стафилококковых инфекций. В 1924 несколько докладов, посвященных фаготерапии, были представлены на заседании Общества медицины и хирургии Рио-де-Жанейро. Первый докладчик рассматривал вопрос, являются ли фаги живыми существами. Второй поделился опытом терапевтического применения бактериофагов, в том числе, подробно рассказал об упомянутом выше успешном лечении дизентерии. Третий докладчик поделился воззрениями на иммунный ответ на инъекцию фагов, проблемы выделения бактерии-возбудителя и отбора фагов, а также представил результаты ряда лабораторных опытов и клинических случаев.

В 1929 на Южноамериканской конференции по гигиене, микробиологии и патологии, проходившей в Рио-де-Жанейро, Круз представил обзор применения фаготерапии в мире, а также более подробно остановился на опыте применения фагов в Бразилии. Он вспомнил о своей неудачной попытке лечить бактериемию у пациентов с тифом и паратифом, а также о неудаче с лечением холеры, связанной с тем, что ему не удалось выделить специфический фаг. На той же конференции опытом фаготерапии дизентерии поделился профессор Оскар Перейра (Oscar Pereira) из Порту-Алегри. Он отметил, что благодаря фаготерапии удалось значительно снизить смертность среди пациентов с тяжелой дизентерией, а также достигать полного избавления пациентов от патогенных бактерий и предупреждения бактерионосительства. Перейра также поделился опытом эффективной фаготерапии инфекции мочевыводящих путей, вызванной Escherichia coli, а также 9 случаев пиодермии и 32 случаев фурункулеза, вызванных стафилококком.

В это время фаготерапия как отдельный раздел входила в образовательный курс, который Институт Освальдо Круз предлагал бразильским врачам.

В 1934 Круз с коллегами направили в бразильскую национальную академию медицины сообщение, в котором отметили, что фаготерапия стафилококковых инфекций назначается не так часто, как того заслуживает, а также привели в пример случай юного пациента, который вследствие фурункулеза страдал стафилококковой септицемией и в течение месяца безуспешно лечился, пока не получил 6 инъекций адаптированных под его возбудителя фагов в комбинации с местной фаготерапией абсцесса.

В 1935 в Бразилии продолжали выходить публикации, посвященные применению бактериофагов. Так, было описано успешное лечение бактериофагами стафилококкового фурункулеза у ребенка; двух случаев пиелита у детей, вызванных кишечной палочкой; остеомиелита. Для лечения использовали бактериофаги коммерческого производства.

В 1938 Круз опубликовал обзор, в котором описал лечение 33 пациентов с септицемией, возбудителями которой выступали гонококки (1 пациент), стрептококки (14), стафилококки (12), кишечка палочка (6). В частности Круз заключил, что инъекции фагопрепаратов - самый эффективный из имеющихся методов лечения стафилококковых инфекций. В обзоре он предоставил интересные факты о практике фаготерапии в Бразилии. Так, не всегда бактериальные инфекции пытались лечить фагами, даже если специфические фаги были в наличии. Кроме того, для фаготерапии требовалось согласие пациента или его родственников.

В 1939 обзор фагам посвятил коллега Круза Генесио Пачеко (Genesio Pacheco). Он раскритиковал коммерческие препараты бактериофагов, которые производились массово частными компаниями. Он утверждал, что ради прибыли производители не придерживаются всех технических требований, в результате чего фагопрепараты имеют низкое качество. Он был уверен, что производство фагов не должно быть коммерческим, ведь оно не менее важно, чем судопроизводство, культура или образование. Стоит вспомнить, что один из первооткрывателей бактериофагов французский исследователь Феликс Д'Эрель также выступал против коммерциализации производства бактериофагов.

В 1940 Круз выпустил обзор, в котором описал собственное участие в двух бразильских клинических испытаниях фаготерапии при брюшном тифе. Результаты обоих испытаний были отрицательными. В то же время, Круз горячо ратовал за лечение фагами гнойных инфекций - от кожных заболеваний до септицемий, но подчеркивал, что терапевтические фаги должны быть адаптированы к штаммам возбудителя, выделенным у пациента. В 1940 доктор Хосе да Коста Круз умер.

В 1944 был опубликован обзор применения фагов при стафилококковой инфекции в Бразилии, в котором описывались хорошие результаты фаготерапии таких пациентов. Автор отметил, что бактериофаги часто применяют, когда другие методы уже показали свою несостоятельность, в том числе, при рецидивирующих инфекциях. Он описал положительные результаты перорального применения фагов в лечении фурункулезов и акне. Он также сообщил, что случаи развития устойчивости бактерий к фагам встречаются редко.

В первой половине 1940-х произошел всплеск публикаций, посвященных различным методам антибактериальной терапии. Например, в статье, посвященной лечению стафилококкового менингита, авторы предлагают применять в начале лечения в течение недели фаги в сочетании с сульфонамидами и антитоксической сывороткой, а затем - только фаги. Но постепенно на первый план выходят антимикробные препараты, в первую очередь, пенициллин. В целом, интерес к фаготерапии сохранялся в течение 1940-х, но постепенно угас из-за распространения сульфонамидов и пенициллина. Свою роль сыграли и несколько неудачных клинических испытаний фагопрепаратов.

Фаготерапию официально не запрещали, не ограничивали, она была просто вытеснена волной популярности пенициллина. Сменилось поколение специалистов, и молодые бразильские врачи были уверены, что фаготерапия - вчерашний день, а будущее - за антибиотиками. Снижение популярности фагов также связано с большим количеством некачественных препаратов, заполонивших бразильский рынок (мы упоминали об этой проблеме выше). Такая ситуация наблюдалась в большинстве стран мира. Только в СССР и Польше исследования и испытания фагопрепаратов не прекращались.

Прошли десятилетия, антибиотики действительно совершили настоящую революцию в медицине, но постепенно начали терять эффективность из-за распространения устойчивых к ним бактерий. И тогда человечество вновь вспомнило о бактериофагах.

В истории применения бактериофагов в Бразилии остается много белых пятен: неизвестны происхождение многих фагов, методики их очистки, приготовления препаратов. Но известно, что в этой области бразильцы сделали много важного. В частности, доктор Хосе да Коста Круз и его коллеги успешно лечили бациллярную дизентерию (шигеллез) и стафилококковые инфекции. В первом случае они практиковали пероральное введение специфических фагов, во втором - инъекции, пероральное и местное применение. Эти инфекции до сих пор остаются огромной проблемой человечества. Шигеллы ежегодно вызывают почти 200 млн случаев дизентерии и являются второй по численности причиной смертей, связанных с желудочно-кишечными инфекциями в мире. Стафилококки поражают распространением устойчивых к антибиотикам штаммов. Поэтому возвращение фагов в клиническую практику представляется вполне логичным.

* Ссылки на первоисточники упомянутых исследований, а также описание ряда клинических случаев применения фаготерапии в Бразилии можно найти здесь: de Freitas Almeida GM, Sundberg L-R. The forgotten tale of Brazilian phage therapy. The Lancet, Published: March 23, 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30060-8