Завантаження...

Что известно о фармакокинетике бактериофагов?

 

В марте 2019 г. в журнале Medicinal Research Reviews опубликован обзор*, в котором подытожены все имеющиеся данные по фармакокинетике бактериофагов. Автор обзора - Кристина Дабровска (Krystyna Dąbrowska), сотрудник Института иммунологии и экспериментальной терапии Академии наук Польши - одного из мировых центров исследования бактериофагов как терапевтических агентов. Приводим основные выводы автора

Способность бактериофагов проникать в ткани и органы человека в значительной степени зависит от пути введения фагопрепарата. Пероральный прием обеспечивает эффективную доставку фагов в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а эффективность транзита фагов через кишечник (выведение с калом) является дозозависимой. Также транзит фагов через ЖКТ зависит от вида и возраста животного (у молодых особей с калом выводится больше фагов), что, очевидно, объясняется особенностями физиологии пищеварения, в частности характерным кишечным микробиомы и пищеварительными соками.

Интересно, что фаги, похоже, не так уж  чувствительны к кислоте желудочного сока. Об этом свидетельствуют наблюдения, что нейтрализация кислоты при приеме фагопрепаратов заметно не улучшает прохождение фагов через желудок. Это противоречит общепринятому мнению, и может быть связано с тем, что: (1) чувствительность фагов к рН варьирует, и множество фагов относительно устойчивы к разрушению кислотой; (2) условия in vivo и in vitro различаются, и если в экспериментах in vitro фаги обычно демонстрируют чувствительность к кислоте, то в условиях организма на ситуацию влияют, например, ионный состав среды и огромное количество органических макромолекул; (3) размножение фагов в низших отделах ЖКТ может компенсировать их потерю в желудке. Последнее согласуется с тем фактом, что наличие в ЖКТ бактерий-мишеней значительно увеличивает количество фагов, которые выводятся с калом. Увеличить этот показатель удавалось искусственным введением бактерий-мишеней в ЖКТ. Похоже, размножение фагов в кишечнике является решающим фактором, влияющим на интенсивность их выведения с калом.

Пероральный прием фагопрепаратив хорошо подходит для доставки фагов в ЖКТ, но хуже – для системного воздействия. Это означает, что их адсорбция в ЖКТ ограничена, хотя коррелирует с дозой: чем больше фагов будет принято внутрь, тем больше шансов, что они успешно распространятся по тканям организма. Нейтрализаторы желудочной кислоты на этот процесс не влияют. Системное проникновение фагов через дыхательные пути возможно, но не эффективно. Наиболее эффективными для системного применения фагов являются инъекции (в/м, в/в, внутрибрюшинные), которые позволяют фагам распространиться по организму за считанные минуты.

Системное введение позволяет фагам достичь многих (потенциально – любых) тканей и органов: это было доказано, в частности, для скелетных мышц, сердца, тимуса, костного мозга, почек, мочевого пузыря, слюнных желез и слюны и даже для мозга, хотя эти органы и не аккумулирует фагов. Проникновение фагов в легкие и их «обратное проникновение» в просвет кишечника также возможно, но малоэффективно. Пока не было проведено экспериментов, которые позволили бы оценить проникновение фагов в такие важные для терапевтических воздействий мишени как суставы, кости, поджелудочная железа, глаза и т.п.

Аккумуляция фагов наблюдалась в селезенке, печени и лимфатических узлах – в органах, участвующих в развитии неспецифического иммунного ответа. Клиренс фагов связан преимущественно с фагоцитозом фаговых частиц в печени и в меньшей степени – в селезенке. Выведение фагов с мочой незначительно, возможно, из-за большого размера фаговых частиц. Таким образом, иммунная система играет ключевую роль в клиренсе фагов даже в тех случаях, когда специфический иммунный ответ на фаг не развился. Титр фагов в крови вскоре после в/в введения (до 30 мин) обычно ниже, чем можно ожидать в связи с разведением в общем объеме крови. Это означает, что захват фагов ретикуло-эндотелиальной системой происходит очень быстро. Позже, скорость клиренса фагов падает.

* Dąbrowska K. Phage therapy: What factors shape phage pharmacokinetics and bioavailability? Systematic and critical review. Med Res Rev. First published: 19 March 2019. https://doi.org/10.1002/med.21572