Бактериофаги в лечении хронического риносинусита устойчивого к терапии
В журнале Antibiotics опубликован обзор, посвященный перспективам и проблемным аспектам применения бактериофагов у пациентов с хроническим риносинуситом устойчивым к терапии. В частности, в обзоре приведены результаты доклинических и клинических исследований в этой сфере
Хронический риносинусит – распространенное заболевание, которым страдает каждый десятый европеец. У ряда пациентов хронический риносинусит не поддается ни медикаментозному, ни хирургическому лечению, что значительно ухудшает их физическое, социальное и эмоциональное состояние, а также увеличивает нагрузку на систему здравоохранения. В патогенезе устойчивого к терапии хронического синусита важную роль играют биопленки и нарушение микробной экологии слизистой верхних дыхательных путей в результате активного роста Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa.
В обзоре, опубликованном в журнале Antibiotics*, бельгийские исследователи подвели итоги доклинических и клинических исследований эффективности фагопрепаратов, в том числе, ферментов бактериофагов, как in vitro — в уничтожении бактерий, выделенных у пациентов с хроническим риносинуситом, так и in vivo — на животных моделях или в терапии таких пациентов.
Таблица 1. Исследования in vitro эффективности фагов или фаговых ферментов в отношении бактерий, выделенных у пациентов с устойчивым к терапии хроническим риносинуситом
|
Автор (год) |
Штаммы, виделелнные со слизистой носовых синусов |
К-во пациентов |
Фаги |
Чувствительность к фагам |
Эффективность |
|
Drilling A. et al. (2014) |
S. aureus |
66 |
CT-SA, коктейль |
94% 90% |
Снижение массы биопленок: 80% после применения CT-SA |
|
Drilling A. et al. (2016) |
S. aureus |
Не определяли |
P128, фаговый фермент, гидролизующий клеточную стенку бактерии |
Не определяли |
Снижение массы биопленок: 95.5% |
|
Fong S. et al. (2017) |
P. aeruginosa |
47 |
Pa193, монопрепарат |
73% |
Значительное снижение массы биопленокпослеприменения CT-PA, Pa222 і Pa223 |
|
Drilling A. et al. (2017) |
S. aureus |
61 |
P68, монопрепарат |
74% |
Не определяли |
|
Bachert C. et al. (2018) |
S. aureus |
9 |
ISP, монопрепарат |
Не определяли |
Снижение уровня IL-5 через 24 и 72 ч, нет значительных отличий в сравнении с антибиотиками |
|
Zhang G. et al. (2018) |
S. aureus |
65 |
Sa83, монопрепарат |
69% |
Не определяли |
|
Szaleniec J. et al. (2019) |
S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, H. influenza |
50 |
Фаг из коллекции Biophage Pharma |
80% |
Не определяли |
|
Ooi M. etal. (2019) |
S. aureus |
15 |
AB-SA01, коктейль |
80% |
Не определяли |
Таблица 2. Исследования безопасности и эффективности фагов или фаговых ферментов в лечении хронического риносинусита на животных моделях
|
Автор (год) |
Патоген |
Животное и метод введения |
К-во животных в эксперименте |
Фаг/препарат |
Безопасность |
Эффективность |
|
Fenton M. et al. (2010) |
S. aureus |
Мышь, интраназальнаяинстилляция |
14 |
Фаговый лизин CHAPk из фага K |
Не определяли |
Уменьшение количества клеток S. aureus на 2 порядка через 1 ч после инстилляции |
|
Drilling A. et al. (2014) |
S. aureus |
Овца, орошение фронтальных синусов через мини-трефинации |
27 |
CT-SA |
Отсутствуют гистологические изменения слизистой фронтальных синусов |
Значительное снижение массы биопленок |
|
Drilling A. et al. (2017) |
S. aureus |
Овца, орошение фронтальных синусов через мини-трефинации |
21 |
NOV012 |
Отсутствуют гистологические изменения слизистой фронтальных синусов |
Не определяли |
|
Fong S. et al. (2019) |
P. aeruginosa |
Овца, орошение фронтальных синусов через мини-трефинации |
32 |
CT-PA |
Отсутствуют гистологические изменения слизистой фронтальных синусов |
Значительное снижение массы биопленок |
Таблица 3. Обзор клинических исследований безопасности и эффективности фагов или фаговых ферментов в лечении хронического риносинусита устойчивого к терапии
|
Автор (год) |
Тип исследования |
К-во пациентов |
Патоген |
Режим терапии |
Фаги |
Безопасность |
Эффективность |
|
Mills E. et al. |
Обсервационное |
ХР устойчивый к терапии (n = 60) |
S. aureus |
Небулайзер (назальный душ) |
Фаговый лизат A-1 и B-7 |
Сообщения о побочных эффектах отсутствуют |
Клиническое улучшение: |
|
Weber-Dabrowska et al. (2000) |
Обсервационное |
Гнойный синусит (n = 46) |
S. aureus, E. coli, Klebsiella, Proteus, P. aeruginosa и др. |
Капли перорально или интраназально |
Специфические фаги из коллекции |
Не определяли |
Клиническое улучшение: |
|
McCallin S. et al. (2018) |
Обсервационное |
Здоровые носители (n = 21) |
S. aureus |
Применение перорально (n = 10) или назально (n = 11) |
Монопрепарат антистафилококкового фага (n = 21), коктейль Пиофаг |
Назальное введение: сообщения о побочных эффектах отсутствуют. Пероральное приенение: слабые побочные эффекты (рвота, расстройства стула, слабая боль в животе, субфебриллитет) у 4 участников. Изменения показателей крови отсутствуют. |
Не определяли |
|
Kryukov A. et al. (2019) |
Рандомизированное контролируемое |
Острый синусит |
S. pneumoniae, S. aureus, H. influenza, гемолитический трептококк и др. |
Периоперационное промывание с последующим применением перорально (n = 38); цефалоспорины второго поколения (n = 20) |
Поливалентный Пиофаг |
Сообщения о побочных эффектах отсутствуют |
Клиническое улучшение: между группами фаго- и антибиотикотерапии значительные различия отсутствуют через 10 дней лечения |
|
Ooi M. etal. (2019) |
Обсервационное |
ХР устойчивый к терапии (n = 9) |
S. aureus |
Интраназальная высокообъемная ирригация |
AB-SA01, коктейль |
Слабые побочные эффекты (диарея, носовые кровотечения, боль в носоглотке, кашель) у 3 участников. Отсутствуют изменения в основных показателях жизнедеятельности, показателях крови |
Улучшение показтелей по шкале Лунда-Кеннеди у всех пациентов. Снижение артериальной нагрузки: 100%. |
|
Lusiak M. etal. (2020) |
Обсервационное |
ХР устойчивый к терапии (n = 25) |
S. aureus, P. aeruginosa, Klebsiellapneumoniae, E. coli и др. |
Применение назально (n = 4) или назально + перорально (n = 21) |
Специфический фаг из коллекции |
Не определяли |
Клинический ответ: |
Авторы отмечают необходимость дальнейших, более масштабных, клинических исследований фаготерапии хронического риносинусита устойчивого к терапии. В то же время, они указывают на регуляторные проблемы, тормозящие такие исследования, а именно возможность применения фагов в Западной Европе и США только как терапии «последней надежды», то есть в случаях, когда все другие методы лечения оказались неэффективными.
В Бельгии в 2019 году было разрешено использование индивидуально изготовленных фагопрепаратив для лечения бактериальных инфекций, трудно поддающиеся терапии. В медицинских учреждениях Бельгии созданы специальные мультидисциплинарные комиссии, которые принимают решение, кто из пациентов может получить пользу от фаготерапии. Для каждого случая ищут активный фаг, который применяют по стандартным протоколам.
В заключении авторы отмечают, что штаммы бактерий, выделенные у пациентов с устойчивым к терапии хроническим синуситом, в большинстве случаев чувствительны к бактериофагам, независимо от чувствительности к антибиотикам. Кроме того, фаги способны уменьшать массу биопленок, которые производят S. aureus и P. aeruginosa у пациентов с хроническим риносинуситом. И системное, и интраназальное применение фагов в целом является безопасным и не вызывает серьезных побочных эффектов. Поэтому, дело за клиническими исследованиями высокого уровня доказательности.
Все литературные источники, упомянутые выше, имеются в списке литературы обзора*.
* Uyttebroek S, Onsea J, Metsemakers W-J, Dupont L et al. The Potential Role of Bacteriophages in the Treatment of Recalcitrant Chronic Rhinosinusitis. Antibiotics 2021, 10 675. https://doi.org/10.3390/antibiotics1006067